fot. Istock

TITLE: The role of immunoglobulin E in creating autoimmune reactions

STRESZCZENIE: Przyjaciel czy wróg? To główne pytanie, na które musi odpowiedzieć układ odpornościowy u każdej osoby od poczęcia, poprzez cały okres życia. Niestety, z jakichś powodów robi to źle i generuje niewłaściwą odpowiedź immunologiczną o charakterze autoagresji bądź nadwrażliwości alergicznej. W wielu pracach nad mechanizmami przewlekłych chorób o podłożu autoimmunologicznym potwierdzono udział autoreaktywnej IgE w patomechanizmie powstawania tych chorób. Dlatego autoimmunizację za pośrednictwem autoprzeciwciał w klasie IgE zaczęto nazywać autoalergią. Jednak aby być pewnym mechanizmu autoalergicznego, konieczne jest zidentyfikowanie zarówno autoprzeciwciał IgE, jak i ich celów, jak to zostało zrobione z białkiem transbłonowym BP180 i białkiem wewnątrzkomórkowym BP230 w pęcherzycy czy IL-24 w pokrzywce przewlekłej spontanicznej. Zatem udział autoreaktywnych przeciwciał IgE w procesach autoimmunizacji wymaga jeszcze wielu badań.

SŁOWA KLUCZOWE: autoreaktywna IgE, autoimmunizacja, autoantygeny, astma nieatopowa, pokrzywka przewlekła spontaniczna

SUMMARY: Friend or foe? This is the main question that everyone’s immune system must answer from conception, throughout the whole life. Unfortunately, for some reason, it does it badly and generates wrong immune response in the form of auto-aggression or allergic hypersensitivity. The involvement of autoreactive IgE in the pathomechanism of these diseases has been confirmed in many papers on the mechanisms of chronic autoimmune disorders. Therefore, autoimmunity mediated by autoantibodies in the IgE class has begun to be called autoallergy. However, to be sure of the autoallergic mechanism, it is necessary to identify both IgE autoantibodies and their targets, as has been done with the BP180 transmembrane protein and the BP230 intracellular protein in pemphigus or IL-24 in spontaneous chronic urticaria. Therefore, the participation of autoreactive IgE antibodies in autoimmunity processes requires a lot of research.

KEYWORDS: autoreactive IgE, autoimmunity, autoantigens, non-atopic asthma, spontaneous chronic urticaria

Przyjaciel czy wróg? To główne pytanie, na które musi odpowiedzieć układ odpornościowy u każdej osoby od poczęcia, poprzez rozwój płodu i dziecka, aż do stanu dorosłego. Niestety, z jakichś powodów robi to źle i generuje niewłaściwą odpowiedź immunologiczną o charakterze autoagresji bądź nadwrażliwości, czyli alergii. Choć wydaje się, że są to dwa odrębne procesy, to jednak autoreaktywna immunoglubulina E je łączy i takie reakcje można nazywać autoalergią. W wielu pracach nad mechanizmami przewlekłych chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), pęcherzyca, atopowe zapalenie skóry (AZS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE) czy pokrzywka przewlekła spontaniczna, potwierdzono udział autoreaktywnej IgE w patomechanizmie powstawania tych chorób.

Właściwości immunoglobuliny E

Immunoglobulina E po raz pierwszy została opisana w latach 60. XX wieku przez dwa zespoły badawcze pracujące niezależnie, tj. przez Teruko i Kimishige Ishizaka w Denver w USA oraz w Europie przez zespół szwedzkich badaczy prof. S.G.O. Johanssona i prof. Hansa Bennicha. IgE jest białkiem o masie cząsteczkowej 190kD, krążącym we krwi w postaci momomeru (ryc. 1), nie przenikając przez łożysko [1, 2, 3].

Stężenie IgE w surowicy krwi ściśle zależy od wieku. Tuż po urodzeniu jest bardzo niskie, niemalże śladowe, i stopniowo wzrasta, osiągając szczyt około 10.-14. roku życia, po czym maleje tak, że w surowicy krwi dorosłej osoby stężenie waha się w zakresie 4,6-80,0 IU/mL (1,0 IU/mL = 2,4 ng/mL), co stanowi około 0,004% całkowitej puli immunoglobulin w organizmie dorosłego człowieka (tab. 1). Niskie stężenie IgE w surowicy krwi wynika z krótkiego okresu półtrwania wolnej krążącej IgE, tj. około 2 dni. Stężenie wolnej krążącej IgE nie odzwierciedla jednak aktywności całej puli tej immunoglobuliny w organizmie. Około 50% całej puli IgE znajduje się w przestrzeni pozanaczyniowej, gdzie spełnia swoje funkcje po połączeniu ze swoistymi dla niej receptorami (okres półtrwania IgE wydłuża się wtedy do 30 dni) FcεR1 o wysokim powinowactwie i FcεR2 o niskim powinowactwie. Receptor FcεR1 jest obecny na: mastocytach, bazofilach, eozynofilach, śródbłonku dróg oddechowych oraz komórkach prezentujących antygen (mastocyty, komórki Langerhansa czy komórki dendrytyczne). Połączenie cząsteczki IgE z tym receptorem należy określić uczuleniem organizmu i w dalszej sekwencji zdarzeń uruchamia alergiczną IgE-zależną reakcję zapalną. Natomiast FcεR2 występuje na limfocytach B i T, eozynofilach, monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych i płytkach krwi. Istnieją dwie izoformy tego receptora FcεR2a i FcεR2b, z których odmiana b bierze udział w niszczeniu pasożytów przez eozynofile w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od przeciwciał [4].

Zazwyczaj podwyższone stężenia IgE wiąże się z predyspozycją do atopii i chorób atopowych. Aczkolwiek możliwe jest występowanie istotnie podwyższonego stężenia IgE bez jakichkolwiek objawów klinicznych. Istnieje ponadto wiele chorób o podłożu niealergicznym, które przebiegają z podwyższonym stężeniem IgE (tab. 2) [5, 6].

Obserwacje ostatnich lat wskazują na coraz większy udział immunoglobuliny E w powstawaniu chorób autoimmunologicznych, co może sugerować, że obydwa procesy, tj. alergiczne zapalenie IgE-zależne i autoimmunizacja, wzajemnie się przenikają.

Jednostki chorobowe z potwierdzonym udziałem autoreaktywnych IgE

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

Jeszcze kilkadziesiąt lat przed odkryciem IgE stwierdzono, że ekstrakt z łupieżu ludzkiego może wywoływać natychmiastowe reakcje skórne u pacjentów z ciężką atopią i że tę wrażliwość skóry można pasywnie przenosić za pomocą surowicy [12-17]. Wiele lat później analiza obecności przeciwciał IgE w surowicy pacjentów z różnymi objawami atopii i innymi zaburzeniami autoimmunologicznymi wykazała, że reaktywność IgE wobec różnych autoantygenów występowała najczęściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry [18]. Wykazano także, że autoreaktywne IgE szczególnie często występowały u pacjentów z ciężkim przebiegiem AZS [19-21] i są głównie skierowane przeciwko keratynocytom [22] i szerokiej gamie autoantygenów [23] np. dysmutazy ponadtlenkowej manganu [20], tioredoksyny [24], DFS70/LEDGF [43] i Homs 1-5 [25, 26]. Co ciekawe, zjawisko to zaobserwowano już u niemowląt poniżej 1. roku życia, gdzie 15% dzieci z AZS miało obecne autoreaktywne IgE i gdy osiągały wiek 2-13 lat AZS miało u nich przebieg od umiarkowanego do ciężkiego, ponadto stężenie IgE całkowitego w tej grupie było bardzo wysokie, ok. 1000 IU/mL [27].

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

W toczniu rumieniowatym układowym opisano częste występowanie kilku autoantygenów dla IgE [28, 29]. W badaniu 92 pacjentów z SLE [30] 29 (32%) miało przeciwciała przeciwjądrowe IgE. Natomiast nie znaleziono takich przeciwciał w grupie kontrolnej. Analiza częściowa autoprzeciwciał IgE u 29 pacjentów dodatnich wykazała reakcje z nukleosomami (79,3%), dwuniciowym DNA (dsDNA) (48,3%), SS-A/Ro (48,3%), SS-B/La (18,7%), Sm (48,3%) i RNP (62,1%). W wieloośrodkowym badaniu z udziałem 196 pacjentów z SLE [31] ponad 50% wykazało autoreaktywną IgE na jeden lub więcej z czterech popularnych autoantygenów jądrowych SLE, dsDNA, SS-A/Ro, SS-B/La i Sm. Liczba ta wzrosła do około 74% u pacjentów z aktywną chorobą, w której autoreaktywna IgE dla dsDNA była najbardziej rozpowszechniona z częstością 63%. Na podstawie tych ustaleń Dema i wsp. sugerują, że obecność autoreaktywnej IgE, a w szczególności IgE swoistej wobec dsDNA w SLE, może być klinicznym wskaźnikiem zwiększonej aktywności choroby. Ten wniosek jest poparty badaniem, które wykazało, że wskaźniki zaostrzeń choroby były wyższe u pacjentów z SLE z możliwymi do wykazania krążącymi przeciwciałami IgE-anty-dsDNA [32]. Ponieważ w przybliżeniu połowa pacjentów z SLE nie ma możliwych do wykazania przeciwciał IgE wobec powszechnych autoantygenów jądrowych, zbadano występowanie autoprzeciwciał IgE w stosunku do innych autoalergenów. Jedno z badań wykazało wysoki poziom autoprzeciwciał IgE wobec nukleazy APEX-1, glikozylazy N-metylopuryny-DNA i dla białek łącznikowych zawierających domenę CAP-Gly-4 u niektórych pacjentów ze SLE. Te autoantygeny były wyjątkowe, ponieważ wydawały się swoistymi celami dla autoprzeciwciał IgE, ale nie dla autoprzeciwciał klasy IgG [31]. W innym badaniu 31% osób z grupy 90 pacjentów z SLE miało autoprzeciwciała IgE przeciwko ludzkim białkom P2, które również zostały opisane jako reagujące krzyżowo z innymi rybosomalnymi białkami P2, które są mniejszymi alergenami w alergii na grzyby [33, 34, 35].

Pęcherzyca

Pęcherzyca to autoimmunologiczna choroba pęcherzowa, która dotyka głównie pacjentów w podeszłym wieku [36]. Autoprzeciwciała IgG, IgA i IgE są skierowane przeciwko dwóm białkom hemidesmosomalnym, tj. transbłonowemu antygenowi białka BP2 (BP180, kolagen typu XVII) i wewnątrzkomórkowemu antygenowi BP1 (BP230) [37, 38, 39]. Wiązanie autoprzeciwciał prowadzi do złożonej odpowiedzi zapalnej obejmującej aktywację dopełniacza, infiltrację komórek zapalnych, a następnie uwalnianie reaktywnych form tlenu i odrębnych proteaz, które ostatecznie pośredniczą w podziale podskórnym [40].

Pokrzywka przewlekła spontaniczna (PPS) i przewlekła pokrzywka indukowana (PPI)

Istotną rolę reakcji IgE i FcεR1 postulowano zarówno w PPS, jak i w PPI przez kilka dziesięcioleci, zanim ostatecznie potwierdzono je skutecznym leczeniem choroby terapią anty-IgE (omalizumab) [41-44]. Chociaż swoistą IgE przeciwko klasycznym powszechnym alergenom można wykryć u niektórych pacjentów z PPS, nie są one uważane za patofizjologicznie istotne dla rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych PPS [45-50]. Być może pierwszym dowodem na autoreaktywność w pokrzywce przewlekłej spontanicznej była obserwacja kliniczna, że ​​pacjenci z PPS mają wysoki wskaźnik chorób tarczycy [51]. Szczegółowa analiza pacjentów z PPS z patologią tarczycy doprowadziła do wykrycia autoprzeciwciał przeciwtarczycowych w klasie IgE dla TPO. Podwyższone poziomy IgE-anty-TPO odnotowano u 61% z 478 pacjentów z PPS [52]. Jednak w innych badaniach stwierdzono, że tylko 13-17% z 23 pacjentów [53] i 10% z 20 pacjentów [54] ma IgE-anty-TPO, podczas gdy dalsze badanie nie wykazało ich obecności u 23 pacjentów z pokrzywką [55]. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem tych różnic jest zastosowanie różnych metod diagnostycznych. Na przykład bezpośredni test ELISA vs. test wychwytujący może dawać interferencję z autoprzeciwciałami IgG dla TPO [56]. Sugerowano również znaczenie funkcjonalne, ponieważ w cytometrii przepływowej wykazano indukcję ekspresji CD203c w sposób zależny od dawki na bazofilach uwrażliwionych przez szeregowe dodawanie TPO u pacjentów z pokrzywką mających wysoce swoistą IgE dla TPO [57]. Oprócz chorób tarczycy częstość występowania poszczególnych chorób autoimmunologicznych w pokrzywce przewlekłej jest ogólnie większa. W przeglądzie częstości występowania chorób współistniejących w przebiegu PPS wykazano najczęstsze występowanie niedokrwistości złośliwej, choroby Hashimoto. Rzadziej z PPS współwystępują: choroba Gravesa-Basedowa, celiakia, łuszczyca, RZS, cukrzyca insulinozależna. Co ciekawe, ponad 15% pacjentów z PPS ma dodatni wywiad rodzinny w kierunku występowania chorób autoimmunologicznych [58]. Oprócz tych przeciwciał IgE skierowanych przeciwko antygenom znanym w chorobach autoimmunologicznych, pacjenci z PPS mogą również posiadać autoprzeciwciała IgE przeciwko prawdopodobnie antygenom specyficznym dla tej choroby. W badaniu Schmetzer i wsp. stwierdzono ponad 200 autoantygenów IgE u pacjentów z PPS, których nie wykazano u zdrowych osób. Z 31 autoantygenów IgE wykrytych u ponad 70% pacjentów, 8 było rozpuszczalnych lub związanych z błoną komórkową i ulegało ekspresji w skórze, a autoprzeciwciała IgE przeciwko IL-24 stwierdzono u wszystkich pacjentów z PPS. Badania in vitro wykazały znaczenie funkcjonalne, a klinicznie poziomy IgE-anty-IL-24 wykazały związek z aktywnością choroby. Szczegółowa analiza pozostałych zidentyfikowanych autoantygenów dla IgE nie została jeszcze opisana [59].

Autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka

U pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniu błony naczyniowej oka stwierdzono obecność autoreaktywnej IgE dla autoantygenu swoistego siatkówki S w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej gdzie nie stwierdzono obecności tych autoprzeciwciał [60]. Ponadto w surowicy pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem błony naczyniowej oka i toksoplazmatycznym zapaleniem siatkówki oka stwierdzono także podwyższone miano przeciwciał IgE i IgG przeciwko galektynie-1 (Gal-1), co było złym wskaźnikiem rokowniczym przebiegu choroby [61].

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Rola przeciwciał IgE w reumatoidalnym zapaleniu stawów została po raz pierwszy zasugerowana kilkadziesiąt lat temu. Przeciwciała przeciwjądrowe klasy IgE znaleziono u 60% pacjentów z RZS z neutropenią, podczas gdy tylko 16% pacjentów z RZS bez neutropenii miało przeciwciała IgE o podobnej specyficzności [62, 63]. Sugeruje się, że autoprzeciwciała IgE przeciw cytrulinowanym białkom mogą być wysoce specyficzne i predykcyjne dla RZS.

Stwardnienie rozsiane

Sugerowano rolę przeciwciał IgE w patomechanizmie stwardnienia rozsianego, pomimo że nie stwierdzono związku między stwardnieniem rozsianym a alergiami [64]. W badaniu Mikola i wsp., przeprowadzonym na grupie 26 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, wykazano obecność autoreaktywnych IgE dla 128 peptydów pochodzących z białka mieliny (SUMPP). Szczegółowa analiza krótkich, unikalnych peptydów pochodzących z białka mieliny (SUMPP) ujawniła, że w przypadku kilku SUMPP pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mieli znacznie bardziej reaktywne IgE, podczas gdy w przypadku innych SUMPP nie było znaczącej różnicy między grupą pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i grupą zdrowych osób. Autorzy sugerowali, iż obecność autoreaktywnych IgE wobec docelowych antygenów OUN (np. peptydów mielinowych) może mieć znaczenie diagnostyczne i patogenne w przypadku stwardnienia rozsianego [65].

Nadczynność tarczycy

Obecność autoprzeciwciał IgE w chorobie Gravesa-Basedowa stwierdzono po raz pierwszy 40 lat temu [66]. W wielu pracach wykazano podwyższenie stężenia IgE całkowitego w surowicy powyżej 170 IU/mL u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedova [67-70]. Stwierdzono także obecność autoprzeciwciał TPO klasy IgE u 13 z 18 pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa i u 12 z 17 pacjentów z chorobą Hashimoto [71]. Wykazano także obecność autoprzeciwciał mięśniowych w oftalmopatii związanej z tarczycą [72]. Dowody na funkcjonalne znaczenie autoprzeciwciał IgE zostały przedstawione przez Raikowa i wsp., którzy wykazali, że zwiększone stężenie IgE w surowicy jest związane z etapami szybkiego rozwoju orbitopatii tarczycowej [73].

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki

Stwierdzono także podwyższone stężenia IgE całkowitego pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki [74, 75]. Zasugerowano, że analiza całkowitej IgE w surowicy może być przydatna w różnicowaniu między autoimmunologicznym zapaleniem trzustki a rakiem trzustki [76]. Natomiast nie stwierdzono obecności specyficznych IgE w autoimmunologicznym zapaleniu trzustki.

Astma

Mechanizmy autoalergiczne w astmie zostały zaproponowane na mysich modelach astmy [77, 78]. Hipoteza dotycząca współistnienia procesu autoimmunologicznego w patogenezie astmy pojawiła się już dawno. Obserwacje kliniczne astmy, zwłaszcza nieatopowej i o ciężkim przebiegu, która słabo reaguje na standardową terapię, skłoniły badaczy, aby dokładniej poznać patofizjologię tego zapalenia. Wskazywano na obecność autoprzeciwciał IgE przeciwko receptorom dla β2-mimetyków, co odpowiadało za słabszą odpowiedź na leczenie. W kolejnych badaniach zidentyfikowano obecność autoprzeciwciał IgE skierowanym przeciwko autoantygenom umiejscowionym w drogach oddechowych [79-83]. Zwracano także uwagę na udział infekcji, zwłaszcza wirusowych, w zaostrzeniu przebiegu choroby. Znane są wyniki badań wskazujące, że w trakcie astmy dochodzi do uwolnienia autoantygenów, co może stać się tzw. sygnałem niebezpieczeństwa, który uruchomia proces autoagresji [84, 85]. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na autoimmunologiczną hipotezę patogenezy astmy, biorąc jednak pod uwagę wszystkie wymienione czynniki, nie można jej zaprzeczyć.

Alergiczne zapalenie nosa i spojówek

Istnieją bardzo ograniczone dowody na autoreaktywność IgE w alergicznym zapaleniu nosa i spojówek. Przeciwciała IgE alergików, które wiążą się z naturalną i rekombinowaną profiliną brzozy, również wiążą się z ludzką profiliną [86]. Podobną reaktywność krzyżową wykazano dla ludzkiego kwaśnego białka rybosomalnego P2 u osób uczulonych na białko P2 Aspergillus fumigatus [87]. W przewlekłym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych nie wykryto obecności autoreaktywnych IgE na antygeny nabłonkowe [88].

Podsumowanie

Autoimmunizacja za pośrednictwem autoprzeciwciał w klasie IgE, którą można nazwać autoalergią, wymaga jeszcze wielu badań. Obecnie uznaje się, że w patomechanizmie tocznia rumieniowatego układowego, pęcherzycy i pokrzywki przewlekłej spontanicznej, jak i indukowanej, uczestniczą autoprzeciwciała w klasie IgE. Natomiast w przypadku autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka, reumatoidalnego zapalenia stawów, nadczynności tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto), autoimmunologicznego zapalenia trzustki, a nawet astmy czy alergicznego zapalenia nosa i spojówek, udział autoprzeciwciał IgE jest o wiele mniej jednoznaczny. Aby być pewnym mechanizmu autoalergicznego, konieczne jest zidentyfikowanie zarówno autoprzeciwciał IgE, jak i ich celów, jak to zostało zrobione z białkiem transbłonowym BP180 i białkiem wewnątrzkomórkowym BP230 w pęcherzycy i IL-24 w pokrzywce przewlekłej spontanicznej. Zatem udział autoreaktywnych przeciwciał IgE w procesach autoimmunizacji wymaga jeszcze wielu badań.

Piśmiennictwo

1. Nowicka U.: Choroby i stany przebiegające z podwyższonym stężeniem immunoglobuliny E w surowicy. „Pneumonologia i Alergologia Polska”, 2009, 77 (6), 533-540.

2. Białek S.: Diagnostyka laboratoryjna chorób alergicznych. „Diagnosta Laboratoryjny”, 2011, 4 (25), 7-10.

3. Małolepszy J., Mędrala W., Kuna P., Kowalski M.L., Chmielewska D.: Standardy w alergologii. Część II. Oznaczanie całkowitego stężenia IgE i alergenowo-swoistych IgE w surowicy. „Przegl. Alergol.”, 2004, 1, 55-57.

4. Mak T.W., Sanders M.E.: The Immune response. Basic and principles. Elsevier Academic Press, San Diego, CA 2006, 116-120.

5. Szczawińska-Popłonyk A.: Zaburzenia wytwarzania immunoglobuliny E w pierwotnych niedoborach odporności. „Alergia Astma Immunol.”, 2006, 11, 137-142.

6. Daniluk U., Kaczmarski M., Matuszewska E., Semeniuk J., Stasiak-Barmuta A., Bazydło A.: Uwarunkowania przyczynowe i obraz kliniczny chorób z wysokim całkowitym stężeniem IgE. „Alergia Astma Immunol.”, 2004, 9, 148-153.

7. Pedullá M., Miraglia Del Giudice M., Fierro V. et al.: Atopy as a risk factor for thyroid autoimmunity in children. „J.Biol.Regul.Homeost.Agents.”, 2012, 26 (supl. 1), S9-14.

8. Lindberg B., Ericsson U.B., Fredriksson B. et al.: The coexistence of thyroid autoimmunity in children and adolescents with various allergic diseases. „Acta Paediatr.”, 1998, 87 (4), 371-374.

9. Ricci G., Maldini M.C., Patrizi A. et al.: Anticardiolipin antibodies in children with atopic dermatitis. „J. Autoimmun.”, 2005, 24 (3), 221-225.

10. Samareh Fekri M., Shokoohi M., Gozashti M.H. et al.: Association between anti-thyroid peroxidase antibody and asthma in women. „Iran J. Allergy Asthma Immunol.”, 2012, 11 (3), 241-245.

11. Agache I. et al.: Systemic Significance in Patients with asthma. „J. Allergy Clin. Immunol.”, 2007, 119 (supl. 1), S85.

12. Keller P.: Beitrag zu den beziehungen von asthma und ekzem. „Arch Derm Syph Berl.”, 1924, 148, 82-91.

13. Storm van Leeuwen W., Bien Z., Varekamp H.: Über die hautreaktion mit extrakten menschlicher kopfhautschuppen bei allergischen krankheiten. „Klin Wochenschr”, 1926, 5, 1023-5.

14. Hampton S.F., Cooke R.A.: The sensitivity of man to human dander, with par-ticular reference to eczema (allergic dermatitis). „J Allergy”, 1941, 13, 63-76.

15. Simon F.A.: Human dander: an important cause of infantile eczema. „JAMA”, 1944, 125, 350-9.

16. Simon F.A.: On the allergen in human dander. „J Allergy”, 1944, 15, 338-45.

17. Simon F.A.: The allergen of human dander present in skin of the general body Surface. „J Invest Dermatol”, 1947, 9 (6), 329-32.

18. Tang T.S., Bieber T., Williams H.C.: Does “autoreactivity” play a role in atopic dermatitis? „J Allergy Clin Immunol”, 2012, 129 (5), 1209-15.e2.

19. Szakos E., Lakos G., Aleksza M., Gyimesi E., Pall G., Fodor B. et al.: Association between the occurrence of the anticardiolipin IgM and mite allergen-specific IgE antibodies in children with extrinsic type of atopic eczema/dermatitis syndrome. „Allergy”, 2004, 59 (2), 164-7.

20. Schmid-Grendelmeier P., Fluckiger S., Disch R., Trautmann A., Wuthrich B., Blaser K. et al.: IgE-mediated and T cell-mediated autoimmunity against manganese superoxide dismutase in atopic dermatitis. „J Allergy Clin Immunol”, 2005, 115 (5), 1068-75.

21. Higashi N., Niimi Y., Aoki M., Kawana S.: Clinical features of antinuclear antibody-positive patients with atopic dermatitis. „J Nippon Med Sch”, 2009, 76 (6), 300-7.

22. Altrichter S., Kriehuber E., Moser J., Valenta R., Kopp T., Stingl G.: Serum IgE autoantibodies target keratinocytes in patients with atopic dermatitis. „J Invest Dermatol”, 2008, 128 (9), 2232-9.

23. Zeller S., Rhyner C., Meyer N., Schmid-Grendelmeier P., Akdis C.A., Crameri R.: Exploring the repertoire of IgE-binding self-antigens associated with atopic eczema. „J Allergy Clin Immunol”, 2009, 124 (2), 278-85.

24. Balaji H., Heratizadeh A., Wichmann K., Niebuhr M., Crameri R., Scheynius A. et al.: Malassezia sympodialis thioredoxin-specific T cells are highly cross-re-active to human thioredoxin in atopic dermatitis. „J Allergy Clin Immunol”, 2011, 128 (1), 92-9.e4.

25. Natter S., Seiberler S., Hufnagl P., Binder B.R., Hirschl A.M., Ring J. et al.: Isolation of cDNA clones coding for IgE autoantigens with serum IgE from atopic dermatitis patients. „FASEB J”, 1998, 12 (14), 1559-69.

26. Valenta R., Natter S., Seiberler S., Wichlas S., Maurer D., Hess M. et al.: Molecular characterization of an autoallergen, Hom s 1, identified by serum IgE from atopic dermatitis patients. „J Invest Dermatol”, 1998, 111 (6), 1178-83.

27. Mothes N., Niggemann B., Jenneck C., Hagemann T., Weidinger S., Bieber T. et al.: The cradle of IgE autoreactivity in atopic eczema lies in early infancy. „J Allergy Clin Immunol”, 2005, 116 (3), 706-9.

28. Sanjuan M.A., Sagar D., Kolbeck R.: Role of IgE in autoimmunity. „J Allergy Clin Immunol”, 2016, 137 (6), 1651-61.

29. Zhu H., Luo H., Yan M., Zuo X., Li Q.Z.: Autoantigen microarray for high-throughput autoantibody profiling in systemic lupus erythematosus. „Genomics Proteomics Bioinformatics”, 2015, 13 (4), 210-8.

30. Atta A.M., Santiago M.B., Guerra F.G., Pereira M.M., Sousa Atta M.L.: Autoimmune response of IgE antibodies to cellular self-antigens in systemic lupus erythematosus. „Int Arch Allergy Immunol”, 2010, 152 (4), 401-6.

31. Dema B., Pellefigues C., Hasni S., Gault N., Jiang C., Ricks T.K. et al.: Autoreactive IgE is prevalent in systemic lupus erythematosus and is associated with increased disease activity and nephritis. „PLoS One”, 2014, 9 (2), e90424.

32. Hanaoka H., Okazaki Y., Satoh T., Kaneko Y., Yasuoka H., Seta N. et al.: Circulating anti-double-stranded DNA antibody-secreting cells in patients with systemic lupus erythematosus: a novel biomarker for disease activity. „Lupus”, 2012, 21 (12), 1284-93.

33. Rhyner C., Daigle I., Crameri R.: Auto-reactive IgE responses to acidic ribosomal P(2) protein in systemic lupus erythematosus. „Allergy”, 2011, 66 (8), 1127-9.

34. Sekigawa I., Seta N., Yamada M., Iida N., Hashimoto H., Ogawa H.: Possible impor-tance of immunoglobulin E in foetal loss by mothers with anti-SSA antibody. „Scand J Rheumatol”, 2004, 33 (1), 44-6.

35. Brucato A., Cimaz R., Caporali R., Ramoni V., Buyon J.: Pregnancy outcomes in patients with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies. „Clin Rev Allergy Immunol”, 2011, 40 (1), 27-41.

36. Sanjuan M.A., Sagar D., Kolbeck R.: Role of IgE in autoimmunity. „J Allergy Clin Immunol”, 2016, 137 (6), 1651-61.

37. van Beek N., Schulze F.S., Zillikens D., Schmidt E.: IgE-mediated mechanisms in bullous pemphigoid and other autoimmune bullous diseases. „Expert Rev Clin Immunol”, 2016, 12 (3), 267-77.

38. Christophoridis S., Budinger L., Borradori L., Hunziker T., Merk H.F., Hertl M.: IgG, IgA and IgE autoantibodies against the ectodomain of BP180 in patients with bullous and cicatricial pemphigoid and linear IgA bullous der-matosis. „Br J Dermatol”, 2000, 143 (2), 349-55.

39. Thoma-Uszynski S., Uter W., Schwietzke S., Hofmann S.C., Hunziker T., Bernard P. et al.: BP230- and BP180- specific autoantibodies in bullous pemphigoid. „J Invest Dermatol”, 2004, 122 (6), 1413-22.

40. van Beek N., Luttmann N., Huebner F., Recke A., Karl I., Schulze F.S. et al.: Correlation of serum levels of IgE autoantibodies against BP180 with bullous pemphigoid disease activity. „JAMA Dermatol”, 2017, 153 (1), 30-8.

41. Maurer M., Metz M., Magerl M., Siebenhaar F., Staubach P.: Autoreactive urti-caria and autoimmune urticaria. „Hautarzt”, 2004, 55 (4), 350-6.

42. Chang T.W., Chen C., Lin C.J., Metz M., Church M.K., Maurer M.: The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic sponta-neous urticaria. „J Allergy Clin Immunol”, 2015, 135 (2), 337-42.

43. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M.: Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retro-spective clinical analysis. „J Dermatol Sci”, 2014, 73 (1), 57-62.

44. Maurer M., Rosen K., Hsieh H.J., Saini S., Grattan C., Gimenez-Arnau A. et al.: Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. „N Engl J Med.”, 2013, 368 (10), 924-35.

45. Caliskaner Z., Ozturk S., Turan M., Karaayvaz M.: Skin test positivity to aeroal-lergens in the patients with chronic urticaria without allergic respiratory disease. „J Investig Allergol Clin Immunol”, 2004, 14 (1), 50-4.

46. Kulthanan K., Jiamton S., Rutnin N.O., Insawang M., Pinkaew S.: Prevalence and relevance of the positivity of skin prick testing in patients with chronic urticaria. „J Dermatol”, 2008, 35 (6), 330-5.

47. Gecer E., Erdem T.: Aeroallergen prick skin test and autologous serum skin test results in patients with chronic urticaria and their comparison. „Ann Dermatol”, 2012, 24 (4), 472-4.

48. Song Z., Zhai Z., Zhong H., Zhou Z., Chen W., Hao F.: Evaluation of autologous serum skin test and skin prick test reactivity to house dust mite in patients with chronic spontaneous urticaria. „PLoS One”, 2013, 8 (5), e64142.

49. Staubach P., Vonend A., Burow G., Metz M., Magerl M., Maurer M.: Patients with chronic urticaria exhibit increased rates of sensitisation to Candida albicans, but not to common moulds. „Mycoses”, 2009, 52 (4), 334-8.

50. Zhang M., Liu F., Liu H., Shen Y., Kong Q., Sang H.: Sensitization and cross-reac-tions of dermatophyte and Candida albicans allergens in patients with chronic urticaria. „Int J Dermatol”, 2016, 55 (10), 1138-42.

51. Kolkhir P., Metz M., Altrichter S., Maurer M.: Comorbidity of chronic spon-taneous urticaria and autoimmune thyroid diseases: a systematic review. „Allergy”, 2017, 72 (10), 1440-60.

52. Altrichter S., Peter H.J., Pisarevskaja D., Metz M., Martus P., Maurer M.: IgE mediated autoallergy against thyroid peroxidase – a novel pathomechanism of chronic spontaneous urticaria?. „PLoS One”, 2011, 6 (4), e14794.

53. Atta A.M., Rodrigues M.Z., Sousa C.P., Medeiros Junior M., Sousa-Atta M.L.: Autoantibody production in chronic idiopathic urticaria is not associated with Helicobacter pylori infection. „Braz J Med Biol Res”, 2004, 37 (1), 13-7.

54. Concha L.B., Chang C.C., Szema A.M., Dattwyler R.J., Carlson H.E.: IgE antithy-roid antibodies in patients with Hashimoto’s disease and chronic urticaria. „Allergy Asthma Proc”, 2004, 25 (5), 293-6.

55. Tedeschi A., Lorini M., Asero R.: Anti-thyroid peroxidase IgE in patients with chronic urticaria. „J Allergy Clin Immunol”, 2001, 108 (3), 467-8.

56. Kadooka Y., Idota T., Gunji H., Shimatani M., Kawakami H.: Dosako S et al. A method for measuring specific IgE in sera by direct ELISA without inter-ference by IgG competition or IgG autoantibodies to IgE. „Int Arch Allergy Immunol”, 2000, 122 (4), 264-9.

57. Shin Y.S., Suh D.H., Yang E.M., Ye Y.M., Park H.S.: Serum specific IgE to thyroid peroxidase activates basophils in aspirin intolerant urticaria. „J Korean Med Sci”, 2015, 30 (6), 705-9.

58. Kolkhir P., Borzova E., Grattan C., Asero R., Pogorelov D., Maurer M.: Autoimmune comorbidity in chronic spontaneous urticaria: a system-atic review. „Autoimmun Rev”, 2017, 16 (12), 1196-208.

59. Schmetzer O., Lakin E., Topal F.A., Preusse P., Freier D., Church M.K. et al.: IL-24 is a common and specific autoantigen of IgE in patients with chronic sponta-neous urticaria. „J Allergy Clin Immunol”, 2018, 142 (3), 876-882.

60. Muino J.C., Juarez C.P., Luna J.D., Castro C.C., Wolff E.G., Ferrero M. et al.: The importance of specific IgG and IgE autoantibodies to retinal S antigen, total serum IgE, and sCD23 levels in autoimmune and infectious uveitis. „J Clin Immunol”, 1999, 19 (4), 215-22.

61. Romero M.D., Muino J.C., Bianco G.A., Ferrero M., Juarez C.P., Luna J.D. et al.: Circulating anti-galectin-1 antibodies are associated with the severity of ocular disease in autoimmune and infectious uveitis. „Invest Ophthalmol Vis Sci”, 2006, 47 (4), 1550-6.

62. Permin H., Wiik A.: The prevalence of IgE antinuclear antibodies in rheuma-toid arthritis and systemic lupus erythematosus. „Acta Pathol Microbiol Scand C”, 1978, 86C (5), 245-9.

63. Meretey K., Falus A., Erhardt C.C., Maini R.N.: IgE and IgE-rheumatoid factors in circulating immune complexes in rheumatoid arthritis. „Ann Rheum Dis”, 1982, 41 (4), 405-8.

64. Monteiro L., Souza-Machado A., Menezes C., Melo A.: Association between allergies and multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. „Acta Neurol Scand”, 2011, 123 (1), 1-7.

65. Mikol D.D., Ditlow C., Usatin D., Biswas P., Kalbfleisch J., Milner A. et al.: Serum IgE reactive against small myelin protein-derived peptides is increased in multiple sclerosis patients. „J Neuroimmunol”, 2006, 180 (1-2), 40-9.

66. Matsui Y., Heiner D.C., Beall G.N.: IgE and IgE autoantibodies in patients with autoimmune thyroid disorders and their relatives. „Proc Soc Exp Biol Med”, 1978, 158 (1), 73-6.

67. Inoue M., Rakugi H., Nakamaru M., Masugi F., Ogihara T., Takai S.: Graves’ disease with markedly elevated serum immunoglobulin E. „Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi”, 1989, 65 (11), 1264-9.

68. Sayinalp S., Akalin S., Sayinalp N., Erbas T., Bayraktar M., Ozcebe O.I. et al.: Serum immunoglobulin E and soluble CD23 in patients with Graves’ disease. „Horm Metab Res”, 1996, 28 (3), 133-7.

69. Sato A., Takemura Y., Yamada T., Ohtsuka H., Sakai H., Miyahara Y. et al.: A possible role of immunoglobulin E in patients with hyperthyroid Graves’ disease. „J Clin Endocrinol Metab”, 1999, 84 (10), 3602-5.

70. Yamada T., Sato A., Komiya I., Nishimori T., Ito Y., Terao A. et al.: An elevation of serum immunoglobulin E provides a new aspect of hyperthyroid Graves’ disease. „J Clin Endocrinol Metab”, 2000, 85 (8), 2775-8.

71. Guo J., Rapoport B., McLachlan S.M.: Thyroid peroxidase autoantibodies of IgE class in thyroid autoimmunity. „Clin Immunol Immunopathol”, 1997, 82 (2), 157-62.

72. Elisei R., Weightman D., Kendall-Taylor P., Vassart G., Ludgate M.: Muscle autoantigens in thyroid associated ophthalmopathy: the limits of molecular genetics. „J Endocrinol Invest”, 1993, 16 (7), 533-40.

73. Raikow R.B., Tyutyunikov A., Kennerdell J.S., Kazim M., Dalbow M.H., Scalise D.: Correlation of serum immunoglobulin E elevations with clinical stages of dysthyroid orbitopathy. „Ophthalmology”, 1992, 99 (3), 361-5.

74. Zhang L., Guo L., Huang Y., Wang T., Shi X., Chang H. et al.: Allergic diseases, immunoglobulin E, and autoimmune pancreatitis: a retrospective study of 22 patients. „Chin Med J (Engl)”, 2014, 127 (23), 4104-9.

75. Hirano K., Tada M., Isayama H., Kawakubo K., Yagioka H., Sasaki T. et al.: Clinical analysis of high serum IgE in autoimmune pancreatitis. „World J Gastroenterol”, 2010, 16 (41), 5241-6.

76. van Toorenenbergen A.W., van Heerde M.J., van Buuren H.R.: Potential value of serum total IgE for differentiation between autoimmune pan-creatitis and pancreatic cancer. „Scand J Immunol”, 2010, 72 (5), 444-8.

77. Bunder R., Mittermann I., Herz U., Focke M., Wegmann M., Valenta R. et al.: Induction of autoallergy with an environmental allergen mimicking a self protein in a murine model of experimental allergic asthma. „J Allergy Clin Immunol”, 2004, 114 (2), 422-8.

78. Garn H., Mittermann I., Valenta R., Renz H.: Autosensitization as a patho-mechanism in asthma. „Ann N Y Acad Sci”, 2007, 1107, 417-25.

79. Rottem M., Shoenfeld Y.: Asthma as a paradigm for autoimmune disease. „Int. Arch. Allergy Immunol.”, 2003, 132 (3), 210-214.

80. Tedeschi A., Asero R.: Asthma and autoimmunity: a complex but intriguing relation. „Expert Rev. Clin. Immunol.”, 2008, 4 (6), 767-776.

81. Nahm D.H., Lee K.H., Shin J.Y. et al.: Identification of alpha-enolase as an autoantigen associated with severe asthma. „J. Allergy Clin. Immunol.”, 2006, 118 (2), 376-381.

82. Nahm D.H., Lee Y.E., Yim E.J. et al.: Identification of cytokeratin 18 as a bronchial epithelial autoantigen associated with nonallergic asthma. „Am. J. Respir. Crit. Care Med.”, 2002, 165 (11), 1536-1539.

83. Szczeklik A., Nizankowska E., Serafin A. et al.: Autoimmune phenomena in bronchial asthma with special reference to aspirin intolerance. „Am. J. Respir. Crit. Care Med.”, 1995, 152 (6 Pt 1), 1753-1756.

84. Matzinger P.: The danger model: a renewed sense of self. „Science”, 2002, 296 (5566), 301-305.

85. Root-Bernstein R., Fairweather D.: Complexities in the relationship between infection and autoimmunity. „Curr. Allergy Asthma Rep.”, 2014, 14 (1), 407.

86. Valenta R., Duchene M., Pettenburger K., Sillaber C., Valent P., Bettelheim P. et al.: Identification of profilin as a novel pollen allergen; IgE autoreactivity in sensitized individuals. „Science”, 1991, 253 (5019), 557-60.

87. Mayer C., Appenzeller U., Seelbach H., Achatz G., Oberkofler H., Breitenbach M. et al.: Humoral and cell-mediated autoimmune reactions to human acidic ribosomal P2 protein in individuals sensitized to Aspergillus fumigatus P2 protein. „J Exp Med”, 1999, 189 (9), 1507-12.

88. De Schryver E., Calus L., Bonte H., Natalie R., Gould H., Donovan E. et al.: The quest for autoreactive antibodies in nasal polyps. „J Allergy Clin Immunol”, 2016, 138 (3), 893-895.

Ryc. 1. Cząsteczka immunoglobuliny E

Tab. 1. Wartości referencyjne IgE w surowicy krwi

Tab. 2. Choroby niealergiczne przebiegające z podwyższonym stężeniem IgE