fot. Istock

TITLE: Primary immunodeficiency diseases

STRESZCZENIE: Pierwotne niedobory odporności (PNO) stanowią grupę ponad 300 jednostek chorobowych o zróżnicowanym obrazie klinicznym, a których patofizjologia może dotyczyć każdej składowej niespecyficznej i specyficznej odpowiedzi immunologicznej. Szacuje się, że na świecie może żyć ponad sześć milionów ludzi z PNO. Przy podejrzeniu PNO należy podjąć szereg badań dążących do ustalenia trafnej diagnozy, a badania laboratoryjne są ich nieodzownym elementem. Można wyróżnić testy podstawowe i specjalistyczne. Rozwój nowoczesnych technik laboratoryjnych ułatwia postawienie prawidłowej diagnozy.

SŁOWA KLUCZOWE: pierwotne niedobory odporności, immunodiagnostyka, badanie układu odpornościowego

SUMMARY: Primary immunodeficiencies (PID) constitute a group of over 300 disease entities of a varied clinical picture. Their pathophysiology can affect each component of both non-specific and specific immune response. It is estimated that over six million people with PID can live in the world. When PID is suspected, a number of tests should be performed to establish an accurate diagnosis, and laboratory tests are essential in this matter. There are basic and specialised tests. The development of modern laboratory techniques makes it easier to make a correct diagnosis.

KEYWORDS: primary immunodeficiency diseases, immunodiagnostics, immune system testing

Odporność to zespół reakcji obronnych, których celem jest neutralizowanie i/lub eliminowanie obcych dla organizmu substancji. Zadania te realizuje układ odpornościowy, zwany też immunologicznym. Nauką, która zajmuje się tym zagadnieniem, jest immunologia (immunitas – atis – przywilej, nietykalność), a odporność – z punktu widzenia historycznego – jest rozumiana jako zabezpieczenie przed chorobami zakaźnymi (immunitet). Układ odpornościowy stanowi zintegrowaną sieć narządów, tkanek i komórek, które w ewolucyjnym procesie rozwoju gatunku wykształciły mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i eliminowania obcych. W proces ten zaangażowane są krążące leukocyty, naczynia limfatyczne oraz narządy limfatyczne, takie jak: grasica, szpik kostny, śledziona, węzły chłonne oraz tkanka limfatyczna związana ze skórą oraz błonami śluzowymi.

Skuteczna odpowiedź organizmu na zakażenia czy uszkodzenie tkanek zależy od systemu rozpoznania oraz umiejętności szybkiego zainicjowania odpowiedzi, która prowadzi do neutralizacji czynników szkodliwych. W procesie ewolucji wykształciły się dwa rodzaje odporności: odporność nieswoista (wrodzona), stanowiąca pierwszą linię obrony organizmu, oraz odporność swoista (nabyta), gdzie odpowiednie limfocyty rozpoznają antygeny charakterystyczne dla określonych drobnoustrojów [1]. Opisując układ immunologiczny, często stosuje się język wojny. Do walki z chorobą układ ten wystawia poszczególne oddziały w postaci komórek zdolnych do uderzenia z chirurgiczną precyzją w miejsce zagrożenia. Układ odpornościowy nie jest to jednak machina wojenna, lecz jest to siła pokojowa, która dąży przede wszystkim do stworzenia harmonii [2].

Jeżeli jakaś część układu odpornościowego jest nieobecna lub jej działanie jest niewystarczające albo utrudnione, to następstwem może być niedobór odporności. W przypadku wrodzonego defektu niedobór odporności nazywa się pierwotnym, a gdy zniszczenie zostało spowodowane czynnikiem zewnętrznym (np. środowiskowym) − mamy do czynienia z wtórnym niedoborem odporności [3]. Niedobór odporności występuje więc wtedy, gdy układ odpornościowy zawodzi w obronie organizmu przed patogenami lub komórkami nowotworowymi. W ogólnej klasyfikacji wyróżniamy wspomniane wcześniej dwa typy niedoborów:

I. Pierwotne niedobory odporności – uwarunkowane genetycznie, chociaż efekt molekularny nie musi być dokładnie znany, mutacje pojawiają się de novo lub są dziedziczone,
II. Wtórne niedobory odporności – będące skutkiem działania czynnika zewnętrznego lub współistniejącej choroby (np. niedożywienie czy wirus HIV).

Pierwotne niedobory odporności (PNO) stanowią heterogenną grupę ok. 300 schorzeń układu odpornościowego, charakteryzującą się zaburzeniami jego funkcji, a w konsekwencji przewlekłymi i nawracającymi zakażeniami układu oddechowego i innych narządów oraz dużym ryzykiem rozwoju chorób nowotworowych, autoimmunizacyjnych i alergicznych. Mianem PNO określamy więc wszelkie stany chorobowe, w których nie występuje zdolność układu odpornościowego do zwalczania zakażeń lub jest ona upośledzona. Obecnie obowiązuje podział pierwotnych niedoborów odporności na 8 grup:

1. niedobory z dominującymi zaburzeniami produkcji przeciwciał,
2. złożone niedobory dotyczące limfocytów T i B, niekiedy komórek NK,
3. inne dobrze zdefiniowane zespoły niedoboru odporności,
4. choroby związane z zaburzoną immunoregulacją,
5. wrodzone defekty liczby i/lub funkcji fagocytów,
6. defekty odporności wrodzonej (głównie dotyczące białek sygnałowych),
7. zespoły „autozapalne”,
8. niedobory związane z układem dopełniacza.

Największy udział, ok. 50-60%, wśród wszystkich PNO stanowią niedobory z dominującymi zaburzeniami produkcji przeciwciał, ok. 30% stanowią zaburzenia odpowiedzi komórkowej, 10% – zaburzenia fagocytozy, najmniejszy stanowią natomiast niedobory związane z układem dopełniacza – ok. 2%. W PNO fenotypowo obserwuje się często nie tylko zwiększoną skłonność do zakażeń, ale i inne współwystępujące problemy zdrowotne, jak: choroby alergiczne, autoimmunizacyjne, nowotwory, zaburzenia endokrynologiczne, naczynioruchowe, mikroangiopatie, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, różne cytopenie, wady serca, problemy z płodnością, choroby płuc i przewodu pokarmowego [4, 5].

Pierwszymi opisanymi wrodzonymi niedoborami odporności były: zespół Wiskotta-Aldricha (opisany najpierw w 1937 roku przez niemieckiego lekarza Alfreda Wiskotta, później scharakteryzowany w 1954 roku przez amerykańskiego pediatrię Roberta Aldricha), agammaglobulinemia Brutona (przypadek 8-letniego chłopca z nawracającymi zakażeniami i całkowity brak frakcji gammaglobulin w surowicy opisany przez pułkownika amii amerykańskiej Ogdena Brutona w 1952 roku) oraz ciężki złożony niedobór odporności opisany przez szwajcarskich naukowców w 1959 roku (historycznie często określany jako szwajcarski) [3]. Szacuje się, że różne zaburzenia funkcjonowania układu immunologicznego mogą dotyczyć ok. 1-2% populacji ludzkiej, a typowe PNO pojawiają się w przybliżeniu z częstością 1:2000-1:3000 żywych urodzeń. Każda choroba występująca rzadziej niż jeden przypadek zachorowania na 2000 mieszkańców jest w Unii Europejskiej określana jako choroba rzadka i PNO mieszczą się w tej definicji. W związku z rzadkim występowaniem tych schorzeń ich rozpoznanie bywa często opóźnione. Podstawowym i niemal jedynym źródłem danych o zachorowalności na PNO w Europie są rejestry pacjentów prowadzone na poziomie narodowym i międzynarodowym. Informacje o chorobowości na PNO są gromadzone w europejskiej bazie stworzonej przez The European Society for Immunodeficiencies (ESID), która opiera się na danych z rejestrów narodowych oraz na danych współpracujących ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu PNO. W tej chwili raportuje 159 ośrodków europejskich, w tym 3 polskie [6]. Zachorowalność na PNO jest zróżnicowana pomiędzy poszczególnymi krajami. Współczynnik chorobowości dla Polski wynosi 1,44/100 tyś. Jedną z najwyższych wartości tego współczynnika osiągnęła Francja – 6,16/100 tyś, co może wynikać z faktu, że ten kraj posiada największy rejestr pacjentów z PNO wśród krajów Europy. Na ryc. 1 przedstawiono zachorowalność na PNO w Europie [7]. Przypuszcza się, że 70-80% chorych na PNO pozostaje niezdiagnozowanych i nie trafia do statystyk pacjentów. Co przy rocznej występującej w Polsce wykrywalności PNO wynoszącej ponad 4000 daje nam ponad 16 000 pacjentów niezdiagnozowanych, a całkowita liczba chorych na PNO wynosiłaby ponad 20 000. Zachorowalność na PNO jest zróżnicowana pomiędzy płciami i grupami wiekowymi. Choroba jest częściej rozpoznawana u mężczyzn, jej rozpoznawalność w tej grupie wynosi 57%, natomiast u kobiet: 43%. (ryc. 2). Natomiast grupą wiekową, w której PNO rozpoznawane jest najczęściej, jest grupa w wieku 5-19 lat i wynosi 38%. U pacjentów poniżej 1. roku życia wynosi zaledwie 5%, najbardziej ciekawym zjawiskiem jest rozpoznawanie PNO u pacjentów powyżej 40. roku życia i wynosi 22%, pomimo że są to choroby wrodzone o podłożu genetycznym (ryc. 3) [8].

W rozpoznawaniu PNO pomocne jest zestawienie dziesięciu alarmujących objawów sugerujących wystąpienie tego rodzaju choroby u dzieci, opracowanych przez ekspertów Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności (ESID) i Jeffrey Modell Foundation [9]:

1. 4 lub więcej nowych zakażeń ucha w ciągu roku,
2. 2 lub więcej poważnych zakażeń zatok w ciągu roku,
3. stosowanie antybiotyku przez 2 miesiące lub dłużej z niewielkim efektem,
4. 2 lub więcej zapaleń płuc w ciągu roku,
5. brak przyrostu/ubytek masy ciała lub zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka,
6. nawracające, głębokie ropnie skóry lub innych narządów,
7. uporczywe pleśniawki w jamie ustnej lub zakażenia grzybicze na skórze,
8. konieczność stosowania antybiotyków dożylnych do leczenia zakażeń,
9. 2 (lub więcej) zakażeń tkanek głębokich, w tym posocznica,
10. PNO w wywiadzie rodzinnym.

Wystąpienie 2 z 10 powyżej opisanych objawów powinno być niepokojącą przesłanką i jednocześnie wskazaniem do wdrożenia badań immunologicznych. W przypadku osób dorosłych ESID proponuje kierować do immunologa osoby, u których występuje 6 sygnałów ostrzegawczych sugerujących PNO [9]:

1. 4 lub więcej zakażeń, takich jak: zapalenie uszu, oskrzeli, zatok lub płuc w ciągu roku wymagające leczenia antybiotykami,
2. nawracające zakażenia lub zakażenia wymagające długotrwałej antybiotykoterapii,
3. 2 lub więcej ciężkie zakażenia bakteryjne, takie jak: zapalenie kości, mózgu, posocznica czy zakażenie skóry,
4. 2 lub więcej potwierdzone radiologiczne zapalenia płuc w ciągu 3 lat,
5. zakażenie o nietypowej lokalizacji lub wywołane nietypowym patogenem,
6. występowanie w rodzinie PNO.

W przypadku dotykających człowieka zakażeń niezmiernie istotna jest prawidłowa identyfikacja czynnika etiologicznego infekcji, ponieważ pozwala to na podjęcie celowanej i skutecznej terapii. U pacjentów z podejrzeniem PNO jest to szczególnie ważne, ponieważ może wskazywać na rodzaj istniejącego deficytu immunologicznego w organizmie pacjenta. Pacjenci z PNO są podatni na nawracające, przewlekłe zakażenia:

1. bakteryjne,
2. wirusowe,
3. grzybicze,
4. pasożytnicze.

Zakażenia bakteryjne

U pacjentów chorych na PNO zakażenia bakteryjne to jedne z najczęściej występujących infekcji, często szybko rozprzestrzeniające się na sąsiednie narządy, mogące przyjmować postać ciężkiego, uogólnionego zakażenia. Infekcje mogą przebiegać jedna po drugiej, a w okresach między zakażeniami chorzy nie wracają do pełnego zdrowia. Niejednokrotnie obserwuje się także zakażenia patogenami oportunistycznymi, które u osób zdrowych mają charakter samoograniczający. Otoczkowe paciorkowce z gatunku Streptococcus pneumoniae czy Gram-ujemne pałeczki Haemophilus influenzae to czynniki etiologiczne ropnych zakażeń, nękających pacjentów, u których przy prawidłowym stężeniu IgG i IgM zdiagnozowano niedobory przeciwciał, np. izolowany niedobór IgA, niedobór podklas IgG, a zwłaszcza niedobór swoistych przeciwciał przeciwko tym patogenom. W PNO najczęstszym objawem zakażeń bakteriami otoczkowymi jest przewlekające się zapalenie zatok, płuc czy ucha środkowego. U chorych z niedoborem IgA częściej występują zakażenia układu oddechowego niż przewodu pokarmowego, co najprawdopodobniej wynika z obecności wydzielniczej IgA w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. W przypadku występowania niedoboru swoistych przeciwciał, przy prawidłowej funkcji limfocytów T i komórek NK, najczęściej są stwierdzane zakażenia spowodowane bakteriami otoczkowymi, a miejscami infekcji są górne i dolne drogi oddechowe. Bakteriami wywołującymi zakażenia układu oddechowego skutkującymi przewlekłymi chorobami oskrzeli i płuc, tworzeniem się rozstrzeni oskrzeli czy zwłóknieniem płuc są Haemophilus parainfluenzae, Staphylococus. aureus oraz różne gatunki z rodzajów Pseudomonas spp. czy Mycoplasma. U osób ze zdiagnozowanym zespołem hiper-IgE (HIES – hyper-IgE syndrome), określanym też zespołem Hioba, niebezpieczne są nawracające zapalenia płuc wywołane przez Staphylococcus aureus czy Haemophilus influenzae lub paciorkowce Streptococcus pneumoniae [9, 10, 11].

Zakażenia wirusowe

W zwalczaniu i ograniczaniu zakażeń wirusowych najważniejszą rolę odgrywa odporność typu komórkowego, w której istotne znaczenie mają limfocyty CD4+, CD8+ i komórki NK oraz uwalniane przez nie swoiste cytokiny, przyczyniające się do zabijania wirusów lub eliminacji zakażonych wirusem komórek. Niedobór liczby lub defekt funkcji limfocytów CD4+ i CD8+ oraz komórek NK, obserwowany w najcięższych PNO (SCID), będą sprzyjać szerzeniu się piorunujących infekcji w przebiegu zakażeń wirusowych (CMV, EBV, RSV, grypy). Stwierdzono, że pacjenci z PNO znacznie częściej niż osoby zdrowe zapadają na infekcje wirusowe, których przebieg jest zależny od typu zdiagnozowanego rodzaju niedoboru. Przy braku odpowiedniego poziomu naturalnych przeciwciał w organizmie z wywołanego wirusem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych może się rozwinąć posocznica. Równie niebezpieczne mogą się okazać zakażenia wywołane poliowirusami, echowirusami czy wirusem Coxsackie, których skutkiem może być zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z PNO, u których stwierdzono homozygotyczną mutację sąsiadujących genów EVER1 lub EVER2 na chromosomie 17, są predysponowani do infekcji wirusami brodawczaka ludzkiego [9, 12, 13].

Zakażenia grzybicze

Zakażenia grzybicze są charakterystyczne przede wszystkim dla tych PNO, w których stwierdza się dysfunkcję limfocytów T, np. dla ciężkich złożonych niedoborów odporności (SCID). Czynnikami sprawczymi są przede wszystkim drobnoustroje z rodzajów: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma czy Pneumocystis jiroveci. Kliniczne objawy mogą dotyczyć: błon śluzowych (jamy ustnej, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego), skóry, układu oddechowego (zatoki, płuca), wątroby, kości, mózgu. Infekcje tego rodzaju mają tendencję do przewlekania się, trudno poddają się leczeniu, pomimo stosowania nowoczesnych leków przeciwgrzybiczych. Za czynnik warunkujący podatność na tego typu infekcje uważa się upośledzoną zdolność limfocytów T do uwalniania niektórych cytokin oraz upośledzenie procesu dojrzewania komórek dendrytycznych oraz limfocytów T [9, 14].

Zakażenia pasożytnicze

Zakażenia pierwotniakowe są typowe u pacjentów z PNO, u których stwierdzono dysfunkcję w zakresie odporności komórkowej. Typowe jest objawowe zakażenie Toxoplasma gondii, które u osób zdrowych często przebiega bezobjawowo. Charakterystyczne są też zakażenia Cryptosporidium parvum przyczyniające się do wyniszczenia pacjenta wskutek przewlekłej biegunki i wymiotów. Problemem są też infekcje Giardia intestinalis, przebiegające z nasilonymi bólami brzucha, wzdęciami, wysypkami skórnymi oraz przewlekłym zmęczeniem, które utrzymują się długo mimo leczenia [9, 15].

Rozpoznanie pierwotnych niedoborów odporności nie jest łatwe, ponieważ należy pamiętać, że każdy człowiek może kilkakrotnie w ciągu roku chorować na łagodne zakażenia niewynikające z PNO. Nieodzownym etapem diagnostyki PNO są stopniowe coraz bardziej szczegółowe badania laboratoryjne (immunologiczne, genetyczne), obrazowe [3, 7, 16, 17, 18]. Badaniem przeprowadzonym w pierwszej kolejności jest pełna morfologia krwi z mikroskopową oceną rozmazu. Prawidłowy wynik pozwala w większości przypadków na wykluczenia niedoborów wynikających z zaburzeń ilościowych leukocytów. Limfopenia może sugerować PNO związane z dysfunkcją limfocytów, a neutropenia – upośledzenie komórek fagocytujących. Istotna jest dokładna i szczegółowa ocena preparatu mikroskopowego: w zespole Wiskotta-Aldricha obserwujemy limfopenię z trombocytopenią z nieprawidłowym wyglądem płytek, w zespole Omenna (odmiana SCID) obserwujemy hipereozynofilię, w zespole Chediaka-Higashiego – obecność dużych ziarnistości w leukocytach.

W ocenie odpowiedzi humoralnej nieodzowne jest oznaczanie stężenia poszczególnych klas immunoglobulin. Badanie to pozwala na pośrednią ocenę kilku składowych układu immunologicznego, co jest związane z produkcją przeciwciał i ścisłą współpracą limfocytów T, limfocytów B oraz komórek prezentujących antygen. Nieprawidłowe stężenia immunoglobulin wykazuje 80% pacjentów z PNO. Wyniki należy zawsze interpretować dla danej grupy wiekowej (tab. 1). Badaniem specjalistycznym w ocenie stężenia immunoglobulin w surowicy krwi przy diagnostyce PNO jest pomiar stężenia poszczególnych podklas IgG. Stężenie całkowitej immunoglobuliny IgG może być prawidłowe lub wręcz podwyższone u niektórych pacjentów z niedoborem podklas IgG, natomiast może maskować niedobór lub nawet brak jednej lub dwóch podklas immunoglobuliny G, co czyni to badanie nieodzownym narzędziem w diagnostyce PNO (tab. 2).

Kolejnym badaniem służącym do oceny odporności humoralnej jest określenie miana specyficznych przeciwciał w surowicy. Testy te pozwalają na określenie wydolności odpowiedzi humoralnej:

1. zdolność do odpowiedzi na antygeny białkowe – oznaczanie miana przeciwciał przeciwko anatoksynom tężca i błonicy po wcześniejszych szczepieniach (Di-Te) – wskazuje one na odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T,
2. zdolność oceny produkcji przeciwciał przeciwko bakteriom otoczkowym Haemopfilus influenzae bądź Streptococcus pneumoniae – wskazują one na odpowiedź immunologiczną niezależną od limfocytów T,
3. testy oceniające zdolność limfocytów B do produkcji przeciwciał po pobudzeniu mitogenowym – jako mitogeny stosuje się wirus Epsteina-Barr (EBV), Staphylococcus aureus Cowan, anty-IgM lub komórkami gronkowca. Można stosować także stymulację cytokinową lub anty-CD40,
4. ocena cytometryczna limfocytów B – limfocyty B rozpoznaje się na podstawie antygenów powierzchniowych CD19 i CD20.

Przy ocenie miana specyficznych przeciwciał muszą być uwzględnione wiek chorego oraz historia szczepień i przebytych chorób. Z powodu braku szczegółowych norm miana przeciwciał praktykuje się ocenę wzrostu miana przeciwciał po szczepieniu przypominającym.

W ocenie odpowiedzi komórkowej stosujemy:

1. testy skórne – oceniają one reakcje nadwrażliwości typu późnego, zależną od limfocytów T. Polegają na podaniu śródskórnym po 0,1 ml zawiesiny antygenów. Wynik jest prawidłowy, gdy średnica powstałej po 2-3 dniach zmiany przekracza 5 cm. Wynik dodatni jest bardzo pomocny w postępowaniu diagnostycznym, natomiast należy ostrożnie podchodzić do wyników ujemnych,
2. cytometria przepływowa, która ze względu na swoją wysoką czułość, wiarygodność i powtarzalność wyparła oznaczenia histochemiczne. W ocenie subpopulacji limfocytów stosuje się antygeny powierzchniowe charakterystyczne dla poszczególnych ich subpopulacji.

Do oceny zaburzeń procesu fagocytozy stosujemy:

1. cytometrię przepływową – badanie ilości receptorów CD11b i CD18 na powierzchni leukocytów, ich obniżenie świadczy o zmniejszonej adhezji leukocytów. Brak cząsteczek adhezyjnych występuje w zespole zaburzonego przylegania leukocytów (LAD). Za pomocą tej metody można badać zdolność komórek do fagocytozy przy pomocy testu cytometrycznego Phago Test. Wynik stanowi odsetek granulocytów i monocytów w pełnej krwi heparynizowanej zdolnej do aktywnej fagocytozy,
2. testy określające chemotaksję leukocytów – mierzy się spontaniczną migrację niespolaryzowanych leukocytów na żelu agarozowym w kierunku czynnika chemotaktycznego,
3. ocena zdolności neutrofilów do wytwarzania rodników tlenowych – test jest szczególnie przydatny w diagnostyce przewlekłej choroby ziarniniakowej i zespole Chediaka-Higashiego.

Badania genetyczne mają istotne znaczenie dla pacjentów z PNO w zakresie: podejmowania właściwych decyzji terapeutycznych (np. kwalifikację do przeszczepiania komórek macierzystych), przewidywania rozwoju choroby oraz jej wpływu na życie pacjenta, a także możliwości sprawdzenia nieprawidłowości danego genu – szczególnie istotne w badaniach prenatalnych – pomocne w planowaniu rodziny wśród chorych na PNO.

Piśmiennictwo

1. Mazur B: Układ odpornościowy. [W:] Dyducha A. (red.): Pediatria tom II. SUM, 2009, 352-359.

2. Richel M: Niewidzialna obrona. Przełomowe odkrycia dotyczące układu immunologicznego. Muza SA, 2019.

3. Głodkowska-Mrówka E., Stokłosa T.: Niedobory odporności. [W:] Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T. (red.): Immunologia. PWN, 2017, 283-410.

4. Notarangelo LD.: Primary immunodeficiencies. „ J Allergy Clin. Immunol.”, 2010, 182-194.

5. Bousfiha A. i wsp.: The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. „J Clin Immunol.”, 2018, 129-143.

6. Mahlaoui, N. i wsp.: The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry: Recent advancements in the epidemiology of Primary Immunodeficiencies and how does that translate in clinical care. „Rare Diseases and Orphan Drugs”, 2014, 26-27.

7. Dylewska M., Żmiejko S., Mikułowska M., Falkiewicz B.: Pierwotne niedobory odporności. Stan obecny oraz potrzeby diagnostyki i terapii w Polsce. Raport PEX PharmaSequence, Warszawa 2017.

8. Modell V. i wsp.: Global overview of primary immunodeficiencies: a report from Jeffrey Modell Centers worldwide focused on diagnosis, treatment, and discovery. „Immunol Res.”, 2014, 132-144.

9. Naporowski P. i wsp.: Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze towarzyszące pierwotnym niedoborom odporności manifestacją zaburzeń procesów immunologicznych. „Postępy Hig Med. Dosw.”, 2018, 557-572.

10. Ballow M.: Primary immunodeficiency disorder: antibody deficiency. „J Allergy Clin Immunol.”, 2002, 581-591.

11. Jorgensen G.H.: Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case control study. „J Clin Immunol.”, 2013, 742-747.

12. Osińska E. i wsp.: Zakażenia betaherpeswirusami u osób z niedoborami odporności. „Post Mikrobiol.”, 2009, 267-276.

13. Kainulainen L. i wsp.: Recurrent and persistent respiratory tract virial infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. „J Allergy Clin Immunol.”, 2010, 120-126.

14. Bernatowska E. i wsp.: Pierwotne niedobory odporności w praktyce lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. „Pediatr Dypl.”, 2013, 9-20.

15. Langford TD. i wsp.: Central importance of immunoglobulin A in host defense against Giardia spp. „Infect Immunol.”, 2002, 11-18.

16. Brzustewicz E., Bryl E.: Przegląd testów laboratoryjnych przydatnych w diagnostyce pierwotnych niedoborów odporności. „Forum Medycyny Rodzinnej”, 2014, 27-38.

17. Żeromski J., Madaliński K., Witkowski J.M.: Diagnostyka immunologiczna w praktyce lekarskiej. Mediton, 2017.

18. Mazur B.: Diagnostyka laboratoryjna dysfunkcji układu odporności. [W:] Ostrowska Z., Mazur B. (red.): Diagnostyka laboratoryjna dla studentów medycyny. SUM, 2011, 283-297.

Ryc. 1. Współczynnik chorobowości na PNO w Europie przeliczony na 100 tyś. mieszkańców [7]

Ryc. 2. Występowanie PNO na świecie z podziałem na płeć wg danych ESID [7]

Ryc. 3. Wykrywalność PNO na świecie z podziałem na grupy wiekowe wg ESID [7]

Schemat 1. Postępowanie w przypadku podejrzenia PNO [16]

Tab. 1. Stężenia immunoglobulin w surowicy krwi zdrowych dzieci oraz dorosłych [7]

Tab. 2. Prawidłowe wartości podklas IgG u dzieci i dorosłych [7]