„Niespodziewane” rezultaty badań tyreologicznych – czy reagować na nie w laboratorium?
Oznaczenia „hormonów tarczycy”, jak często w slangu klinicznym określa się badanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH), wolnej tyroksyny (FT4) i wolnej trijodotyroniny (FT3), należą do najczęściej wykonywanych badań immunochemicznych w laboratoriach medycznych. Prawdopodobnie właśnie ze względu na popularność tych analiz wielu klinicystom (i części diagnostów laboratoryjnych) wydaje się, że badania te są łatwe zarówno do wykonania, jak i interpretacji. Tymczasem stosunkowo często uzyskujemy zestaw rezultatów, które lekarz kategoryzuje automatycznie jako „błąd laboratoryjny”. Oczywiście sporadycznie zdarza się, że jest tak rzeczywiście, ale przyczyn otrzymania „dziwnych” wyników tarczycowych jest znacznie więcej. Celem artykułu jest zachęcenie Czytelników do racjonalnego podejścia do tego typu sytuacji.
Współpraca diagnostów i klinicystów w procesie diagnostycznym pacjenta
Rutynowo zalecane remedium na rozwiązywanie konfliktów to „dobry kontakt między lekarzem a diagnostą”. Należy oczywiście obie strony zachęcić do takiej postawy, trzeba jednak zaznaczyć, że skala i rozpiętość problemu nie może być zdefiniowana jednoznacznie i będzie się bardzo różnić w zależności od miejsca wykonywania analiz; precyzyjniej ujmując: od populacji pacjentów, dla których świadczymy usługi. Dla celów praktycznych można pokusić się tu o wyróżnienie 4 podstawowych kategorii problemu:
1. Laboratorium wykonujące analizy tyreologiczne głównie dla celów przesiewowych.
2. Laboratorium współpracujące przede wszystkim ze specjalistami endokrynologami „ambulatoryjnymi”.
3. Laboratorium jako część szpitala wielospecjalistycznego.
4. Laboratorium wykonujące analizy głównie dla pacjentów oddziału endokrynologicznego.
Najwięcej sytuacji potencjalnie konfliktowych występuje w kategorii 3.; w przypadku 1. – wykonywane są przede wszystkim oznaczenia TSH i zdecydowana liczba rezultatów mieści się w zakresie referencyjnym; w 2. i 4. – diagnosta współpracuje głównie z endokrynologami, od których – przynajmniej teoretycznie – można spodziewać się większego rozsądku w przypadku uzyskania niespodziewanych rezultatów.
W dalszych rozważaniach będziemy rozpatrywać przede wszystkim sytuacje, w których lekarz otrzymuje wyniki dwóch oznaczeń: TSH i FT4. Warto sobie uświadomić, że zdecydowana większość klinicystów (niebędących endokrynologami i/lub specjalistami chorób wewnętrznych i/lub pediatrami) oczekiwałaby najchętniej rezultatu zero-jedynkowego, co w tym przypadku oznacza:
– TSH i FT4 w zakresie wartości referencyjnych, albo
– TSH obniżone i FT4 podwyższone, albo
– TSH podwyższone i FT4 obniżone.
Większość klinicystów pamięta ponadto, że jednocześnie obniżone TSH i FT4 lub jednocześnie podwyższone TSH i FT4 bywają rezultatem wtórnych (przysadkowych, ew. podwzgórzowych) zaburzeń czynności tarczycy.
Tymczasem problem niespodziewanego układu wyników TSH/FT4 jest bardzo szeroki i poza „zwyczajnymi” pomyłkami w fazie przedanalitycznej, analitycznej lub poanalitycznej obejmuje co najmniej następujące kategorie zagadnień:
a) tzw. subkliniczne odchylenia od stanu eutyreozy;
b) nadczynność i niedoczynność tarczycy w okresie leczenia;
c) tzw. tyreotoksykoza T3;
d) zaburzenia czynności tarczycy w ciąży;
e) wtórne i trzeciorzędowe przypadki hipo- i hipertyreozy;
f) problemy laboratoryjne wynikające z obecności w osoczu pacjenta przeciwciał anty-zwierzęcych, czynnika reumatoidalnego, (auto)przeciwciał przeciw tyroksynie itp.;
g) nieprawidłowa budowa cząsteczki TSH;
h) oporność na hormony tarczycy;
i) zjawisko nieprawidłowego powinowactwa białek wiążących tyroksynę;
j) leki;
k) schorzenia pozatarczycowe (NTI, non-thyroidal illness).
Rzecz jasna, jak zawsze w medycynie, ważne są aspekty epidemiologiczne – częstość występowania powyższych sytuacji. Jest ona ogromnie zróżnicowana, np. zjawiska ujęte w punktach g) i h) należą do sytuacji wyjątkowych, natomiast często spotkamy się z problematycznymi pacjentami/próbkami, mającymi odniesienie do punktów j) i k). Prosta, ważna wskazówka dla diagnostów: w dyskusjach z klinicystami najpierw wykluczać przyczyny częste, kazuistykę zostawiając na koniec.
W dalszej części artykułu zasygnalizowano kilka zagadnień z zakresu niektórych z powyższych zagadnień.
Subkliniczne odchylenia od stanu eutyreozy
Subkliniczne odchylenia od stanu eutyreozy są przez większość autorytetów definiowane jako stan, w którym mamy do czynienia ze zmianą wartości TSH w momencie, gdy wartości FT pozostają jeszcze w zakresie referencyjnym. Oczywiście nie powinno być też istotnych objawów klinicznych (stąd nazwa), ale tu sytuacja jest już mocno zniuansowana, zwłaszcza, że „jawna” nadczynność, jak i - w szczególności – niedoczynność tarczycy też nierzadko bywają skąpoobjawowe. Sprawa jest dość skomplikowana również z punktu widzenia logarytmiczno-liniowej zależności między stężeniem TSH a FT4 (dwukrotna zmiana stężenia FT4 może powodować w ekstremalnych sytuacjach stukrotną (!) zmianę wartości TSH). Jeśli nałożymy na to szerokie wartości referencyjne dla stężeń wolnych hormonów tarczycy (= dużą zmienność międzyosobniczą), łatwo wyobrazić sobie liczne sytuacje, w których osoby mające „normalne” stężenie FT4, ok. 0,8 ng/l, mogą mieć objawy nadczynności (i niskie TSH) w momencie wzrostu poziomu do 1,4 ng/l (obie wartości w zakresie referencyjnym). To zagadnienie wiąże się zresztą z korzystaniem (z konieczności) ze zbyt szerokiego zakresu wartości referencyjnych, bez uwzględnienia takich zmiennych, jak: wiek, płeć, rasa, zasoby jodu w otoczeniu, BMI itp. Pomimo dość często rozpoznawanych subklinicznych odchyleń od stanu eutyreozy, nie powinno to przesłaniać innych przyczyn układu wyników: niskie TSH – prawidłowe FT4 i wysokie TSH – prawidłowe FT4.
Nadczynność i niedoczynność tarczycy w okresie leczenia
To, że w okresie leczenia zarówno hipo-, jak i hipertyreozy, otrzymujemy często „niespójne” rezultaty tarczycowe, teoretycznie nie powinno nikogo dziwić. Tym niemniej nawet w tak podstawowym (i częstym) przykładzie odchyleń od klasycznego układu TSH/FT4, nieporozumienia nie należą do rzadkości. Warto pamiętać, że zagadnienie jest nierzadko komplikowane przez zjawisko „non-compliance” (nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych) oraz częste przypadki, w których osoba przewlekle leczona na chorobę tarczycy znajduje się w nowej sytuacji, np. jest hospitalizowana z innej przyczyny, zwłaszcza, jeśli jej stan kliniczny uniemożliwia racjonalne przeprowadzenie badania podmiotowego.
Zaburzenia czynności tarczycy w ciąży
Zagadnienia związane z diagnostyką/terapią chorób tarczycy w ciąży stanowią jedno z trudniejszych wyzwań w tyreologii. Z diagnostycznego punktu widzenia w pierwszej kolejności należy zwrócić uwagę na dwa aspekty. Pierwszy dotyczy ewoluujących zaleceń towarzystw naukowych odnośnie zakresu referencyjnego dla TSH. Drugi związany jest z często niesatysfakcjonującą jakością analityczną oznaczeń FT u osób z odchyleniami w stężeniach białek nośnikowych (ciężarne stanowią tu kluczową grupę badanych). Warto wspomnieć, że od lat w rekomendacjach pojawiają się zalecenia, całkowicie nierealne dla większości laboratoriów, dotyczące określania „własnych” zakresów referencyjnych dla badań tarczycowych z podziałem na trymestry ciąży. Już te trzy aspekty razem wzięte powodują, że w tej grupie pacjentek „niespójność” między wynikami TSH i FT bywa stosunkowo częsta.
Problemy wynikające z obecności w osoczu pacjenta nietypowych przeciwciał
Oznaczenia TSH i wolnych hormonów tarczycy nie są pozbawione żadnych trudności, z którymi spotykamy się we wszelkich oznaczeniach immunochemicznych. Problemy wynikające z obecności przeciwciał heterofilnych, czynnika reumatoidalnego, rozmaitych autoprzeciwciał bywają częściowo eliminowane przez producentów testów, np. poprzez dodawanie „blokerów” RF, ale w niektórych sytuacjach nie ma sposobu na uniknięcie interferencji. W przypadku wolnych hormonów tarczycy spotykamy jednak również inne trudności. W rutynowych laboratoriach (żeby sprawa była jasna – dotyczy to nie tylko polskiej rzeczywistości) FT4 i FT3 oznaczane są w „uproszczony” sposób – bez fizycznego rozdziału hormonu wolnego od związanego z białkami. Powoduje to, że kalibracja oznaczenia, która zakłada pewną „przeciętną” zawartość białek nośnikowych, sprawdza się przy pomiarach w próbkach o zbliżonej zawartości białek, ale nie wytrzymuje próby w sytuacjach znacznych odmienności w tym zakresie. Przykładem skrajnych trudności w tym zakresie mogą być wyżej wspomniane oznaczenia u ciężarnych. Spektakularnym przejawem nieprozumień w tym zakresie jest z jednej strony wyrażanie opinii o „ogromnej przewadze oznaczeń FT nad TT”, z drugiej – sugestia „kroku wstecz” w postaci preferowania oznaczeń TT4 zamiast FT4 u kobiet w ciąży w zeszłorocznych zaleceniach amerykańskich, sygnowanych przez wiele towarzystw naukowych. Nie dezawuując diagnostycznej przewagi wolnych hormonów tarczycy, diagnosta powinien tłumaczyć klinicyście, że trudności w ich oznaczaniu wynikają m.in. z niezwykle niskich stężeń tych analitów, zupełnie nieporównywalnych ze stężeniami całkowitej puli tyroksyny i trijodotyroniny. Dla tyroksyny wiadomym jest, że przeciętnie jedynie 0,03% hormonu krąży w postaci wolnej. Może warto wyobrazić sobie, że to mniej więcej jedna na 3300 cząsteczek. Nawet minimalne zaburzenia równowagi między frakcją wolną a związaną w fazie analitycznej, np. na skutek rozcieńczania próbki w analizatorze, może (choć nie musi) skutkować dramatyczną zmianą stężenia FT4. Warto uświadomić sobie, że zmiana stopnia związania tyroksyny z białkami nośnikowymi o jedną setną procenta (np. z 99,97% do 99,96%) spowoduje rzekome zwiększenie stężenia frakcji wolnej o 33% (np. z 1,2 do 1,6 ng/dl). Diagnostom wierzącym w „olbrzymią przewagę” oznaczeń hormonów wolnych nad całkowitymi, można również zalecić szczegółową analizę dowolnego programu kontroli zewnątrzlaboratoryjnej w zakresie FT4/FT3. Bardzo duży rozrzut wyników w zależności od stosowanego systemu analitycznego jest widoczny na pierwszy rzut oka. Oczywiście zdarzają się przypadki, że pacjent związany jest silnie z jednym laboratorium. Jednak i w takiej sytuacji problemów nie da się uniknąć całkowicie – bywa przecież, że jesteśmy zmuszeni system analityczny w danym laboratorium wymienić.
Leki
Wpływ leków na możliwość racjonalnej interpretacji oznaczeń hormonów tarczycy bywa znaczny, niestety – z naciskiem trzeba podkreślić – często niedoceniany lub wręcz pomijany. Tymczasem zakres preparatów leczniczych, które mogą istotnie wpływać na różne aspekty czynności tarczycy (bezpośrednio, lub poprzez mechanizmy podwzgórzowo-przysadkowe), jest bardzo szeroki. Do tego dochodzą – rzadsze – przypadki, w których możemy mieć do czynienia z interferencjami na etapie analitycznym (in vitro). To trudne zagadnienie jest dodatkowo komplikowane przez fakt, że niektóre z podawanych leków mogą wpływać na czynność tarczycy wielokierunkowo. Dobrym przykładem mogą być pacjenci leczeni dużymi dawkami glikokortykoidów; dochodzi do hamowania wydzielania TSH i zmniejszania syntezy TBG – globuliny wiążącej hormony tarczycy. Fizjologiczny efekt netto może być więc minimalny, tym niemniej „niezgodność” między TSH a FT powoduje nieporozumienia. W innych przypadkach wpływ tego samego leku na czynność tarczycy może być odmienny w zależności od dawki. Jod oraz leki zawierające w swoim składzie atom jodu (amiodaron) podawane w małych/umiarkowanych dawkach zwiększają produkcję hormonów tarczycy („efekt Jod-Basedow”), tymczasem w dawkach większych, zwłaszcza u osób dodatkowo predysponowanych do zaburzeń autoimmunologicznych, mogą powodować efekt odwrotny („zjawisko Wolffa-Chaikoffa”). Wspomniany amiodaron jest w ogóle absolutnym liderem, jeśli chodzi o dane literaturowe i rzeczywisty, praktyczny wpływ na czynność tarczycy u pacjentów. Przyczyną jest, po pierwsze, bardzo częste stosowanie jego preparatów jako jednych ze skuteczniejszych leków antyarytmicznych. Po drugie, poza wymienionymi wyżej mechanizmami, amiodaronowi przypisuje się również szereg innych działań, bezpośrednio związanych z produkcją/działaniem HT, m.in. hamowanie dejodaz typu 1 i 2, powodowanie efektu cytotoksycznego, zmniejszanie skutków działania T3 na receptory beta-adrenergiczne, indukcję mechanizmów autoimmunologicznych. Wymienienie wszystkich leków utrudniających interpretację laboratoryjnych badań tarczycowych jest w tego typu opracowaniu niemożliwe. Warto jednak zwrócić uwagę, że należy tu szereg preparatów szeroko stosowanych (często równocześnie) u osób w ciężkim stanie: glikokortykoidy, dopamina, furosemid, heparyna (wpływ tego ostatniego leku na łączenie hormonów tarczycy z białkami osocza ujawnia się in vivo, nasila in vitro – na etapie analitycznym). Racjonalna diagnostyka tyreologiczna jest w takich przypadkach często niemożliwa.
Schorzenia pozatarczycowe
Wpływ schorzeń pozatarczycowych na trudności interpretacyjne analiz tyreologicznych po części wiąże się z powyższymi uwagami – dotyczącymi podawanych leków, jest jednak znacznie szerszy. Całość zagadnienia nie sprowadza się również do, skądinąd słusznej, konstatacji o generalnej odpowiedzi hormonalnej na ciężką chorobę (pobudzanie osi przysadka-nadnercza, hamowanie osi przysadka-tarczyca i przysadka-gonady). Etiopatogeneza tego stanu często przedstawiana jest jako zaburzenie obwodowego metabolizmu tyroksyny w wyniku zmniejszenia aktywności dejodazy typu 1 lub zwiększenia aktywności dejodazy typu 3, co przyspiesza konwersję T4 do rT3 oraz T3 do 3,3’T2. Powstają tu co najmniej dwa problemy. Pierwszy: dla osób, które na co dzień nie zajmują się tyreologią (w tym dla przygniatającej większości lekarzy i diagnostów), ten opis w sensie praktycznym jest mało czytelny. Drugi: etiopatogeneza nakreślona powyżej jest tylko bazą do znacznie bardziej skomplikowanych uwarunkowań patofizjologicznych, które w dodatku występują nie u wszystkich pacjentów. Trudno się temu zresztą dziwić, bo pojęcie „odpowiedzi na ciężką chorobę” dotyczy tak zróżnicowanych stanów, jak zawał serca, ciężkie urazy, sepsa, niewydolność nerek, marskość wątroby itd. Naiwnym byłoby w związku z tym spodziewać się, że zakres zmian stężeń hormonów tarczycowych będzie powtarzalny u tak różnych pacjentów. Sprowadzając problem jedynie do dwóch najczęstszych oznaczeń, można przyjąć, że w okresie największego nasilenia choroby (zwłaszcza ostrej) obraz hormonalny może przypominać wtórną niedoczynność tarczycy (raczej niskie TSH i niskie FT4), a w okresie rekonwalescencji, przejściowo, pierwotną niedoczynność tarczycy (nieco podwyższone TSH, wciąż niskie FT4). Ten schemat ma w praktyce słabą powtarzalność, ale warto o nim przypominać w duchu ogólnego przesłania: w ciężkich schorzeniach pozatarczycowych laboratoryjne badania tyreologiczne często nie nadają się do interpretacji. Przekładając na język kliniczny, oznacza to: u pacjenta ciężko chorego badania czynności tarczycy zlecaj jedynie wtedy, kiedy istnieje istotne prawdopodobieństwo, że choroba tarczycy może mieć jakikolwiek związek ze stanem ogólnym chorego. Z wnioskami tymi dobrze korespondują znane od dawna obserwacje, np. ta mówiąca, że doskonała wartość predykcyjna wyniku ujemnego TSH oraz niezła wartość predykcyjna wyniku dodatniego TSH w populacji pacjentów ambulatoryjnych gwałtownie obniżają się u pacjentów hospitalizowanych. Zarysowane powyżej, w praktyce bardzo poważne problemy, warto zakończyć konstatacją, że nawet mianownictwo pozostaje zróżnicowane; równolegle stosuje się nazwy: NTI lub NTIS (nonthyroidal illness syndrome), ESS (euthyroid sick syndrome), zespół niskiej trijodotyroniny i inne.
Podsumowanie
Jak wynika z powyższego przeglądu (oczywiście nie uwzględniono wszystkich aspektów, np. zmienności wewnątrzosobniczej czy diagnostyki u najmłodszych dzieci), zagadnienie absolutnie nie jest marginalne i stanowi rzeczywisty powód frustracji w wielu sytuacjach klinicznych. W laboratorium, które reprezentuję, w ok. 15% wszystkich przypadków, w których jednocześnie zlecono oznaczenie TSH i FT4 otrzymujemy „nietypowy” układ wyników. Po odrzuceniu minimalnych odchyleń (poniżej 5% od granicy wartości referencyjnych) pozostaje i tak kilka procent pacjentów z rezultatami, które – teoretycznie – mogą budzić kliniczne wątpliwości. Mówiąc zupełnie uczciwie – dla pracownika laboratorium, nawet najbardziej chętnego i zmotywowanego, jest praktycznie niemożliwe samodzielne, racjonalne ustalenie, które z tych wyników wymagałyby powtórnej weryfikacji, materia zagadnienia jest bowiem bardzo złożona. Oczywiście analiza „delta-check”, o ile dostępna, zawsze jest wskazana, ale w tyreologii często zawodzi, zwłaszcza jeśli między badaniami upłynęło kilka, kilkanaście tygodni. Osobiście jestem zwolennikiem raczej kontrowersyjnej tezy, że jeśli w laboratorium wykonuje się znaczną liczbę analiz tyreologicznych i w związku z tym funkcjonuje tzw. backup (zastępczy system wykonywania analiz, np. w przypadku serwisowania analizatora podstawowego), to system ten powinien pochodzić od innego producenta. Merytorycznym minusem tego rozwiązania jest oczywiście zmiana wartości referencyjnych, rzeczywiście dość uciążliwa dla klinicystów, jeśli sytuacja przedłuża się (np. w razie awarii). Plus polega na tym, że pozwala wykryć tych kilka procent niezgodności, które opisano pod hasłem „problemy laboratoryjne”. Niespodziewane interakcje immunochemiczne bywają bowiem „metodozależne” i występują nierzadko tylko w systemie „A”, a nie „B” lub, w innych próbkach, odwrotnie. Występowanie „dziwnych” wyników tyreologicznych na obu analizatorach znacznie zwiększa prawdopodobieństwo, że problemem nie jest etap analityczny. Nie da się ustalić jednolitego schematu rozumowania w przypadku uzyskania niespodziewanego układu TSH/FT4. Jak wspomniano wcześniej, zależy to od środowiska, w którym badania zostały wykonane oraz od tego, jakie konkretnie odchylenie (raczej TSH czy FT4) uznawane jest za nietypowe. Pomijając lecznictwo specjalistyczne (endokrynologiczne), być może najrozsądniej przyjąć następującą kolejność weryfikacji diagnostycznej w warunkach ambulatoryjnych: pacjent leczony z powodu choroby tarczycy? podejrzenie subklinicznego zaburzenia czynności tarczycy? pacjentka w ciąży? przyjmowanie wielu leków? jakich? ciężkie schorzenie pozatarczycowe? inne aspekty? Jednak już w warunkach szpitalnych, zwłaszcza na oddziałach „intensywnych” na pewno warto rozpatrywać w pierwszej kolejności NTI i polipragmazję jako przyczyny najbardziej prawdopodobne. Warto, na zakończenie, zaznaczyć, że liczba problemów interpretacyjnych będzie się zwiększać, w związku z narastającą popularnością innych laboratoryjnych badań tyreologicznych, całkowicie w tym artykule pominiętych. „Funny TFTs” (zabawne wyniki badań tarczycowych) – tak niektórzy autorzy nazywają rezultaty, które były przedmiotem powyższych rozważań. Może to zbyt lekkie podejście do skądinąd poważnej kwestii, tym niemniej współpraca z rozsądnym i otwartym na dyskusje klinicystą powoduje, że odsetek wyników „niedających się racjonalnie wytłumaczyć” robi się rzeczywiście śmiesznie niski.
