STRESZCZENIE: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) to najczęściej występująca postać zapalnych układowych chorób tkanki łącznej wieku rozwojowego o złożonej etiopatogenezie. Zakłada się, że omawiane schorzenie częściej ujawnia się u dzieci predysponowanych genetycznie, narażonych na działanie niekorzystnych czynników środowiskowych, wśród których najczęściej wymienia się infekcje wirusowe, bakteryjne czy sytuacje stresowe. Czynniki te prowadzą do przełamania autotolerancji, a następnie do zaburzeń immunologiczno-zapalnych. Za rozwój stanu zapalnego leżącego u podstaw omawianej patologii odpowiadają – obficie naciekające struktury stawowe tkanki chrzęstnej – komórki jednojądrzaste, tj. limfocyty T i B, makrofagi i komórki dendrytyczne. Komórki te stają się źródłem cytokin prozapalnych, wśród których dominują: TNF-α oraz interleukiny, w tym IL-1 i IL-6. Szeroka symptomatologia w przebiegu MIZS stwarza problemy diagnostyczne, zwłaszcza w początkowym okresie rozwoju choroby. Skuteczność leczenia zależy od szybkiego wdrożenia właściwego postępowania terapeutycznego. W przypadkach opornych na standardowe leczenie skuteczną alternatywą jest leczenie biologiczne.

SŁOWA KLUCZOWE: młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), tkanka chrzęstna, zaburzenia immunologiczno-zapalne, diagnostyka i leczenie młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów

SUMMARY: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common inflammatory disease of connective tissue among young people, which is characterised by complex etiopathogenesis. It is assumed that the disease is more commonly found among genetically predisposed children exposed to environmental disadvantageous factors such as viral or bacterial infections or stress. These factors lead to the breakdown of autotolerance with the subsequent development of immune-inflammatory disorders. Mononuclear cells such as lymphocytes T, B, macrophages or dendritic cells, which are responsible for the inflammation, amply infiltrate cartilaginous structures. These cells become the source of proinflammatory cytokines, among which predominant are TNF-α and interleukins, including IL-1 and IL-6. The broad symptomatology in the course of JIA creates diagnostic problems, especially at the early stages of the disease. The effectiveness of treatment depends on the rapid implementation of proper therapeutic procedures. In cases that are resistant to the standard treatment biological treatment is an effective alternative.

KEYWORDS: juvenile idiopathic arthritis (JIA), cartilage tissue, immunologic-inflammatory disorders, diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis

Schorzenia układu kostno-stawowego stanowią heterogenną grupę chorób, które ujawniają się u osób w każdym wieku. Najczęstszym schorzeniem reumatycznym spotykanym u osób dorosłych jest reumatoidalne zapalenie stawów, zaś u dzieci i młodzieży do 16. roku życia – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS, JIA – Juvenile Idiopathic Arthritis). Nazwę młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, dla określenia „choroby stawów u dzieci”, przyjęto w 1997 r. w Durbanie, podczas Kongresu Międzynarodowej Ligi do Walki z Reumatyzmem ILAR (ILAR − International League of Associations for Rheumatology), choć patologia ta zapisana została na kartach historii pod wieloma określeniami [1, 2].

Definicja MIZS

Międzynarodowa Liga do Walki z Reumatyzmem (ILAR) definiuje młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów jako artropatie pojawiające się u dzieci przed 16. rokiem życia, utrzymujące się co najmniej 6 tygodni, a których przyczyny nie da się jednoznacznie ustalić. Należy jednakże wykluczyć: toksyczne, infekcyjne, alergiczne, reaktywne zapalenie stawów, choroby rozrostowe, inne schorzenia tkanki łącznej na tle zapalnym, artropatie w przebiegu chorób metabolicznych i chorób krwi, gościec psychogenny, fibromialgię, niezapalne układowe choroby tkanki łącznej i wreszcie artropatie w przebiegu chorób immunologicznych [3, 4].
MIZS upośledza prawidłowy rozwój i funkcjonowanie dziecka. Zapaleniu stawów towarzyszy ból, obrzęk, ograniczenie ruchomości w stawie, a postępujący proces chorobowy prowadzi do degeneracji stawu, zaniku mięśni, zaburzeń wzrostu, a ostatecznie do niepełnosprawności [5, 6]. Na podstawie obrazu klinicznego obserwowanego w przebiegu sześciu pierwszych miesięcy trwania choroby, ILAR wyróżnia 6 postaci klinicznych MIZS [3, 7-9]:
1.     MIZS o początku uogólnionym (systemic).
2.     MIZS o początku skąpostawowym (nielicznostawowe, oligoarthritis):
–    przetrwałe zapalenie skąpostawowe,
–    rozszerzające się zapalenie skąpostawowe.
3.    MIZS o początku wielostawowym (polyarthritis):
–    z ujemnym odczynem reumatoidalnym (RF – Rheumatoidal Factor), seronegatywne,
–    z dodatnim odczynem reumatoidalnym (RF – Rheumatoidal Factor), seropozytywne.
4.    Łuszczycowe zapalenie stawów (psoriatic arthritis).
5. Zapalenie stawów z zapaleniem przyczepów ścięgien (enthesitis-related arthritis).
6. Postacie niesklasyfikowane:
–    niespełniające ww. kryteriów,
–    posiadające cechy więcej niż jednej postaci MIZS.

Epidemiologia MIZS

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów jest najczęstszą przewlekłą, zapalną chorobą tkanki łącznej wieku rozwojowego, występującą częściej u dziewczynek w stosunku do chłopców (1,5-2:1) [2, 3, 5]. Zróżnicowana zachorowalność pozostaje w zależności także od szerokości geograficznej. I tak na przykład, w Wielkiej Brytanii zapadalność na MIZS wynosi 10 na 100 000 dzieci, zaś w Niemczech 6,6 na 100 000 dzieci, podczas gdy w Polsce 5-6,5 na 100 000 dzieci [3, 9, 10]. W krajach rozwijających się częstość występowania MIZS wynosi 16-150 na 100 000 dzieci i jest większa w stosunku do tej charakteryzującej kraje afrykańskie [5].

Etiopatogeneza MIZS

Etiopatogeneza MIZS nie została dotychczas całkowicie poznana. Podkreśla się, że czynnikiem mającym największe znaczenie w rozwoju stanu zapalnego w obrębie omawianej patologii jest predyspozycja genetyczna, na ujawnienie której znaczący wpływ mają infekcje bakteryjne i wirusowe, jak i niekorzystne środowisko zewnętrzne. Wspólnie wymienione czynniki zakłócają prawidłowy metabolizm układu immunologicznego, wskutek czego dochodzi do wytwarzania autoprzeciwciał, jak i zmian w zakresie syntezy białek sygnałowych oraz cząstek adhezyjnych [2, 5]. Patomechanizm stanu zapalnego towarzyszącego MIZS nie jest dokładnie znany, jednakże uważa się, że stan ten inicjowany jest przez aktywnie toczące się procesy immunologiczne w odpowiedzi na wymienione wcześniej czynniki [2, 3, 5].

Czynniki genetyczne 

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów nie jest chorobą przekazywaną genetycznie, jednakże do jej rozwoju mogą przyczyniać się tzw. geny predysponujące z ludzkiego układu zgodności tkankowej (HLA – Human Leukocyte Antigen).
Z rozwojem MIZS wiąże się także polimorfizm genów spoza układu HLA, a kodujących cząsteczki biorące udział w reakcjach immunologicznych, w tym: cytokiny, peptydy sygnałowe inicjujące bądź blokujące reakcje odpornościowe oraz geny kodujące receptory dla limfocytów [11]. Wspomniany polimorfizm genetyczny powstaje wskutek zmian strukturalnych w obrębie genomu, które dotyczyć mogą pojedynczego nukleotydu (SNPs – Single Nucleotide Polymorphism) bądź obszarów obejmujących dłuższe sekwencje nukleotydowe [11, 12]. Wykazano związek polimorfizmu genów kodujących TNF-α, IL-1, IL-6 oraz IL-10 ze skłonnością do rozwoju omawianej artropatii [11, 13].
Wiadomo także, że MIZS wiąże się z polimorfizmem genu PTPN22 (PTPN22 – Proteine Tyrosine Phosphate non-receptor type 22), kodującego fosfatazę specyficzną dla limfocytów. W fizjologicznych warunkach enzym ten bierze udział w inaktywacji limfocytów T. Polimorfizm wspomnianej struktury genowej skutkuje u chorych dzieci zakłóceniem aktywności enzymu, co prowadzi do nadmiernego, patologicznego pobudzenia limfocytów [11].

Czynniki prozapalne 

Czynnikom prozapalnym, scharakteryzowanym poniżej, przypisywana jest istotna rola w generowaniu procesu zapalnego prowadzącego do destrukcji chrząstki stawowej zarówno u dzieci, jak i u osób dorosłych [14, 15]. Wczesne etapy degradacji struktur stawowych w przebiegu MIZS wiążą się z nadmierną aktywacją limfocytów T, makrofagów, jak i komórek dendrytycznych. Pierwsze z wymienionych komórek, tj. limfocyty T aktywowane przez antygen, przenikają z krwi do błony maziowej, inicjując napływ do tych obszarów tkankowych kolejnych komórek zapalnych. W efekcie dochodzi do zaburzeń równowagi pomiędzy stężeniami czynników prozapalnych, takich jak: czynnik martwicy nowotworów (TNF-α – Tumor Necrosis Factor α) czy interleukin (IL – Interleukina), w tym: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17 czy IL-18, a stężeniami czynników przeciwzapalnych, do których należą m.in. IL-4, IL-13, IL-10 czy transformujący czynnik wzrostu (TGF-β – Transforming Growth Factor beta) z nasileniem wpływów tych pierwszych [14, 15, 17]. I tak, w płynie stawowym oraz surowicy dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów zaobserwowano podwyższone wartości stężeń cytokin prozapalnych, tj. IL-6, IL-1β, TNF-α, a także czynnika stymulującego powstawanie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF – Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) [14, 15].
Uruchamianie czynników prozapalnych można porównać do kaskady, na szczycie której umiejscawia się TNF-α [15]. Czynnik ten indukuje syntezę kolagenaz w chondrocytach oraz pobudza osteoklasty, prowadząc do destrukcji chrząstki stawowej, przerostu błony maziowej i resorpcji tkanki kostnej. Ponadto pobudza monocyty i makrofagi, co stymuluje syntezę kolejnych prozapalnych czynników wzrostu, cytokin oraz chemokin [14-16]. W patogenezie i podtrzymywaniu procesu zapalnego w przebiegu MIZS istotną rolę pełni także IL-1β, która aktywuje i potęguje chemotaksję komórek dendrytycznych, makrofagów oraz neutrofilów, a ponadto indukuje proces proliferacji fibroblastów i synowiocytów. Ponadto interleukina ta, oddziałując na ośrodkowy układ nerwowy pacjenta, powoduje wystąpienie u chorego osłabienia i hipertermii [15]. Czynnikiem prozapalnym w kaskadzie omawianego procesu zapalnego jest także IL-6, która pobudza komórki wątrobowe do syntezy białek ostrej fazy, a także wzmaga chemotaksję leukocytów [15, 17]. W przebiegu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów laboratoryjna ocena stężeń cytokin prozapalnych może mieć nie tylko znaczenie diagnostyczne, ale także odgrywać kluczową rolę w monitorowaniu tej choroby [17].
Aktywacja procesu zapalnego pozostaje w zależności od typu MIZS, co w efekcie skutkuje rozwojem ognisk zapalnych o odmiennych lokalizacjach [14].

Czynniki infekcyjne 

Udział czynników zakaźnych w etiopatogenezie młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wiąże się z „przełamywaniem” bariery autotolerancyjnej organizmu, prowadzącym do rozwoju reakcji autoimmunologicznych. I tak, do czynników infekcyjnych przyczyniających się do ujawnienia MIZS zalicza się bakterie (m.in. Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Proteus mirabilis, Chlamydia trachomatis, Salmonella, Shigella) i wirusy (m.in. parwowirus B19, HIV, Epstein-Barr, wirus różyczki, cytomegalii, grypy) [18, 19].

Diagnostyka MIZS

Diagnostyka młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ze względu na niewyjaśnioną etiopatogenezę oraz heterogenność objawów chorobowych, jest trudnym zadaniem, przed jakim stawiany jest zarówno lekarz, jak i diagnosta laboratoryjny. W celu rozpoznania schorzenia wykorzystywane są zarówno wyniki badań laboratoryjnych, jak i obrazowych. Diagnostykę omawianego schorzenia utrudnia dodatkowo wczesny wiek zachorowania, uniemożliwiający podjęcie dialogu pacjent – lekarz [5, 6, 20].

Diagnostyka laboratoryjna

Badania laboratoryjne stanowią nieodzowny element diagnostyki MIZS. Obejmują one nie tylko ocenę wartości biomarkerów wykorzystywanych celem postawienia diagnozy schorzenia, w tym wskaźników stanu zapalnego czy parametrów odzwierciedlających funkcjonowanie narządów wewnętrznych, ale także markery prognozowania i monitorowania procesu chorobowego [5, 21]. Charakterystykę badań, wykonywanych u dzieci w celu potwierdzenia rozpoznania MIZS przedstawiono w tab. 1.

Diagnostyka obrazowa

Badania obrazowe (tab. 2) wykonywane równocześnie z laboratoryjnymi badaniami diagnostycznymi stanowią istotny czynnik umożliwiający zarówno diagnostykę, jak również ocenę progresji procesu chorobowego czy monitorowanie zastosowanego leczenia MIZS.

Diagnostyka różnicowa MIZS

W diagnostyce różnicowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy uwzględnić następujące jednostki chorobowe:
−    infekcyjne zapalenie stawów (bakteryjne, wirusowe, grzybicze),
−    reaktywne zapalenie stawów,
−    alergiczne i toksyczne zapalenie stawów,
−    artropatie towarzyszące nowotworom,
−    zapalenie stawów w przebiegu chorób krwi (hemofilia, niedokrwistość hemolityczna),
−    artropatie towarzyszące innym schorzeniom tkanki łącznej na tle zapalnym,
−    zapalenie stawów towarzyszące chorobom metabolicznym oraz niezapalnym chorobom tkanki łącznej,
−    artropatie w przebiegu chorób na tle immunologicznym,
−    fibromialgię oraz gościec psychogenny [5, 6, 20].

Terapia MIZS

Nie do końca poznana etiopatogeneza MIZS uniemożliwia całkowite wyleczenie wspomnianego schorzenia. Stosowana terapia, mająca na celu ograniczenie procesu zapalnego, a tym samym zmniejszenie destrukcyjnych wpływów na struktury kostno-stawowe, wiąże się z farmakoterapią, synowektomią radioizotopową i rehabilitacją pacjenta [25, 26].

Farmakoterapia

Farmakoterapia MIZS, mająca na celu zmniejszenie nasilenia procesów zapalno-immunologicznych leżących u podstaw rozwoju omawianego schorzenia, obejmuje stosowanie leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), glikokortykosteroidów, leków immunosupresyjnych, cytotoksycznych oraz w wybranych przypadkach leków biologicznych [6, 21, 28].
Terapia NLPZ, z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego, naproksenu, diklofenaku czy ibuprofenu, jest stosowana doraźnie, wykazując działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe [7, 27, 28]. W latach 50. XX w. do terapii schorzeń reumatycznych wprowadzono glikokortykosteroidy. Wspomniana grupa leków, poprzez hamowanie procesu zapalnego oraz regulowanie procesów autoimmunologicznych, znacznie zmniejsza proces degeneracji stawów. Głównymi przedstawicielami omawianej grupy terapeutyków są metyloprednizolon i prednizon [21, 27, 28].
W terapii MIZS stosowane są także leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby, takie jak sulfasalazyna czy chlorochina i jej pochodne, które hamują syntezę cytokin prozapalnych [27]. Ważną grupą leków, stosowanych zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym, są leki cytotoksyczne, takie jak metotreksat, cyklosporyna, azatiopryna czy cyklofosfamid. Wspomniane farmaceutyki hamują syntezę czynników prozapalnych oraz blokują reakcje immunologiczne. Metotreksat jest lekiem powszechnie stosowanym już we wczesnych etapach schorzenia, zapobiegającym późniejszym, trwałym destrukcjom stawów [7, 26, 27].
Najnowszym osiągnięciem w terapii MIZS są leki biologiczne, w tym etanercept i adalimumab, będące preparatami blokerów cytokin prozapalnych i ich receptorów. Terapia biologiczna opiera się na blokowaniu głównego czynnika zapalnego w przebiegu MIZS, jakim jest czynnik martwicy nowotworu TNF-α. Terapia ta stosowana jest u pacjentów, u których klasyczny schemat leczenia nie przynosi efektów lub jest przeciwwskazany [7, 21, 26, 27]. Wśród farmaceutyków stosowanych w przebiegu MIZS wymienić należy także rekombinowany ludzki hormon wzrostu (rHGH – recombinant human growth hormone), stosowany w leczeniu zaburzeń procesu wzrastania [29].

Synowektomia radioizotopowa

Synowektomia radioizotopowa to rodzaj miejscowego leczenia MIZS, prowadzącego do zahamowania rozrostu błony maziowej stawu. Omawiana terapia polega na wprowadzeniu do objętej stanem zapalnym jamy stawu koloidu, znakowanego radioizotopem, który emituje promieniowanie β-jonizujące. Substancja koloidowa jest fagocytowana przez komórki błony maziowej stawu, a promieniowanie indukuje apoptozę nadmiernie proliferujących komórek. W efekcie dochodzi do włóknienia błony maziowej, co znacznie ogranicza miejscowy stan zapalny [30, 31].

Podsumowanie

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to najczęściej występująca postać zapalnych układowych chorób tkanki łącznej wieku rozwojowego, o złożonej etiopatogenezie. Zakłada się, że omawiane schorzenie częściej ujawnia się u dzieci predysponowanych genetycznie, narażonych na działanie niekorzystnych czynników środowiskowych takich, jak infekcje czy stres. Szeroka symptomatologia w przebiegu MIZS stwarza problemy diagnostyczne, zwłaszcza w początkowym okresie rozwoju choroby. Skuteczność leczenia zależy od szybkiego wdrożenia właściwego postępowania terapeutycznego. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu nowoczesnych metod diagnostyki obrazowej, uzupełnionych diagnostyką laboratoryjną, tj. wskaźników procesu zapalnego, markerów immunologicznych, czynników bakteryjnych i wirusowych oraz molekularną analizą antygenów zgodności tkankowej.

Piśmiennictwo
1.    Rutkowska-Sak L.: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – meandry klasyfikacji. „Reumatologia”, 2011, 49 (5), 351-353.
2.    Zimmerman-Górska I.: Reumatologia kliniczna II. Złota seria Interny Polskiej, Warszawa 2008, 57-72, 522-528.
3.    Rutkowska-Sak L., Gietka P., Wierzbowska M. i in.: Reumatologia wieku rozwojowego. „Reumatologia”, 2012, 50 (2), 142-146.
4.    Quartier P.: Current treatments for juvenile idiopathic arthritis. „Joint Bone Spine”, 2010, 77, 511-516.
5.    McMahon A.-M., Tattersall R.: Diagnosing juvenile idiopathic arthritis. „J Paediatr Child Health.”, 2011, 21 (12), 552-557.
6.    Romicka A.M.: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów − obraz kliniczny, przebieg i leczenie. „Stand Med Pediatr”, 2010, 7(2), 189-193.
7.    Chudoba A., Chudoba T., Sybilski A.J.: Czy jesteśmy w stanie zapobiegać powikłaniom młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów? „Probl Lek.”, 2010, 46 (1), 42-47.
8.    Rutkowska-Sak L., Kwiatkowska M.: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. „Klin Pediatr.”, 2011, 19 (3), 3025-3027.
9.    Beena J.P.: Juvenile Idiopathic Arthritis: review of the literature and case report. „J Dent Child.”, 2013, 80 (1), 25-30.
10.    Woo P., Colbert R.A.: An overview of genetics of paediatric rheumatic diseases. „Best Pract Res Cl Rh.”, 2009, 23, 589-597.
11.    Wojewoda E.: Czynniki genetyczne w patogenezie i współwystępowaniu chorób autoimmunologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem chorób reumatycznych wieku dziecięcego. „Reumatologia”, 2009, 47 (1), 39-43.
12.    Thompson S.D., Barnes M.G., Griffin T.A. et al.: Heterogeneity in Juvenile Idiopathic Arthritis. „Arthritis Rheum-Us.”, 2010, 62 (9), 2611-2615.
13.    Scardapane A., Breda L., Lucantoni M., Chiarelli F.: TNF-α Polymorphisms in Juvenile Idiopathic Arthritis: which potential clinical implications? „J Rheumatol.”, 2012, 1-11.
14.    Lin Y-T., Wang Ch-T., Gershwin M.E., Chiang B.: The pathogenesis of oligoarticular/polyarticular vs systemic juvenile idiopathic arthritis. „J Autoimmun.”, 2011, 10, 482-489.
15.    Kaminiarczyk D., Adamczak K., Niedziela M.: Czynniki prozapalne u dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. „Reumatologia”, 2010, 48 (1), 62-65.
16.    Ham H.-J., Jager W., Bijlsma J.W.J., Prakken B.J., Boer R.J.: Differential cytokine profiles in juvenile idiopathic arthritis subtypes revealed by cluster analysis. „Rheumatology”, 2009, 48, 899-905.
17.    Kontny E., Kwiatkowska M., Kołodziejczyk B., Romicka A., Rutkowska-Sak L.: Cytokiny prozapalne u dzieci z bólem stawów niewyjaśnionego pochodzenia oraz chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. „Reumatologia”, 2010, 48 (5), 301-306.
18.    Winsz-Szczotka K., Komosińska-Vassev K., Kuźnik-Trocha K. i in.: Influence of proteolytic-antiproteolytic enzymes and prooxidative-antioxidative factors on proteoglycan alterations in children with juvenile idiopathic arthritis. „Clin Biochem.”, 2014, 9 (47), 829-834.
19.    Winsz-Szczotka K., Mencner Ł., Olczyk K.: The metabolism of glycosaminoglycans in the course of juvenile idiopathic arthritis. „Post Hig Med Dośw.”, 2016, 70 (1), 135-142.
20.    Friswell M., Southwood T.R.: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. [W:] Filipowicz-Sosnowska A. (red wyd. pol.): abc Reumatologii. Warszawa, 2007, 96-105.
21.    Żuber Z.: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. „Pediatr Dypl.”, 2012, 16 (2), 23-32.
22.    Mazur-Zielińska H., Sufleta A., Zieliński M., Hajdrowska B.: Przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) u dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. „Pediatr Pol.”, 2012, 87 (3), 246-248.
23.    Odrowąż-Sypniewska G.: Diagnostyka laboratoryjna wybranych chorób reumatycznych. Wrocław, 2011, 20-27, 81-123.
24.    Przystupa W., Górska A., Rutkowska-Sak L.: Odległe następstwa zapalenia stawów skroniowo-żuchwowych w nielicznostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów – opis przypadku. „Przegl Pediatr.”, 2012, 42 (3), 170-174.
25.    Gietka P.: Leczenie chorób reumatycznych u dzieci. „Nowa Klin.”, 2008, 15 (9/10), 904-906.
26.    Żuber Z., Rutkowska-Sak L., Postępski J. i in.: Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów − prezentacja polskiego rejestru elektronicznego. „Reumatologia”, 2011, 49 (1), 10-15.
27.    Ostring G.T., Singh-Grewal D.: Juvenile idiopathic arthritis in the new world of biologics. „J Paediatr Child Health.”, 2013, 1-8.
28.    Woo P.: Theoretical and practical basis for early aggressive therapy in paediatric autoimmune disorders. „Curr opin Rheumatol.”, 2009, 21 (5), 552-557.
29.    Gniadek E., Postępski J.: Zastosowanie hormonu wzrostu w leczeniu zaburzeń wzrastania u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. „Reumatologia”, 2010, 48 (2), 112-120.
30.    Gazda A., Królicki L., Gietka P. i in.: Synowektomia radioizotopowa u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – obserwacje własne. „Reumatologia”, 2011, 49 (3), 156-161.
31.    Małdyk P., Rutkowska-Sak L., Lisowska B.: Knee synovectomy in children with juvenile idiopathic arthritis. „Reumatologia”, 2009, 47 (4), 188-192.