fot. Istock

Występująca pandemicznie choroba COVID-19 jest ostrym zakażeniem układu oddechowego, które w najcięższych przypadkach przebiega jako choroba wieloukładowa. Czynnikiem etiologicznym jest wirus SARS-CoV2, który został zidentyfikowany w grudniu 2019 roku w chińskim mieście Wuhan.

Choroba COVID-19 ma najczęściej przebieg łagodny (40%) lub umiarkowany (40%), w ~15% ciężki z niewydolnością oddechową, w 5% dochodzi do zagrażających życiu powikłań, takich jak: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zespół zatorowo-zakrzepowy, sepsa, wstrząs septyczny, niewydolność wielonarządowa z objawami ostrego uszkodzenia nerek lub serca. Wśród czynników ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia oraz ryzyka zgonu wymienia się podeszły wiek oraz współistniejące choroby przewlekłe. W analizie wielowariantowej wykazano, że ryzyko zgonu jest wyższe u osób, u których przy przyjęciu do szpitala stwierdzano stężenie D-dimerów > 1 μg/L.

Podobnie jak w wielu chorobach zakaźnych w rozpoznawaniu, prognozowaniu przebiegu oraz leczeniu choroby istotną rolę pełni diagnostyka laboratoryjna. Na podstawie przebiegu choroby wyodrębniono następujące postacie kliniczne choroby: łagodna, klasyczna, ciężka oraz krytyczna. W praktyce klinicznej kluczowe znaczenie ma wczesna identyfikacja pacjentów z przewidywanym ciężkim przebiegiem choroby. Wyniki badań laboratoryjnych nierzadko wyprzedzają kliniczne objawy progresji, co daje możliwość podjęcia działań przed pogorszeniem stanu chorego. Na wszystkich etapach postępowania zarówno z osobami podejrzanym o zakażenie SARS-CoV-2, jak chorymi na COVID-19, niezbędne jest współdziałanie klinicystów z wyspecjalizowanym laboratorium.

Zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami potwierdzeniem rozpoznania COVID-19 jest wykrycie materiału genetycznego wirusa w górnych lub dolnych drogach oddechowych. Standardową metodą diagnozowania jest RT-PCR (real-time-polymerase chain reaction). Rutynowo u wszystkich podejrzanych wykonuje się wymazy z jamy nosowo-gardłowej, a w określonych sytuacjach badanie wykonujemy w nieindukowanej plwocinie, wydzielinie oskrzeli, popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych lub aspiratach z nosogardła, wydzieliny oskrzeli albo popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych. W czasie pandemii oraz w obliczu wysokiej zakaźności SARS-CoV-2 czas oczekiwania na wyniki badań wirusologicznych musi być jak najkrótszy, co udało się uzyskać w codziennej rzeczywistości.
Badania serologiczne mają znikome zastosowanie w diagnozowaniu chorych, ale ich znaczenie jest istotne z punktu widzenia epidemiologicznego w poszukiwaniu ewentualnych dawców surowic odpornościowych.

Poza ustaleniem etiologii choroby wykonuje się badania laboratoryjne, które są niezbędnym narzędziem w ocenie bieżącego stanu pacjenta, progresji lub ustępowania choroby.

Rutynowe badania wykonywane w dniu przyjęcia chorego do szpitala to: gazometria, morfologia krwi z rozmazem, stężenie białka CRP, prokalcytoniny, elektrolitów, kreatyniny, a także czas protrombinowy, stężenie D-dimerów, INR oraz APTT. W niektórych ośrodkach ocenia się ponadto stężenie interleukiny-6 (IL-6), ferrytyny, mleczanów, troponiny oraz enzymy wątrobowe i proteinogram. Niektóre z wymienionych parametrów są kontrolowane codziennie lub w zależności od stanu chorego w odstępach kilkudniowych. W przypadku istotnych odchyleń od normy lekarz jest natychmiast informowany drogą telefoniczną.

Wczesne objawy kliniczne choroby COVID-19, takie jak: gorączka, uczucie zmęczenia, kaszel, duszność, nie są swoiste i występują w wielu innych zakażeniach. Wykluczenie innych przyczyn jest konieczne u wszystkich osób z podejrzeniem zakażenia SARS-CoV-2. Rutynowo są przeprowadzane badania wymazu z górnych dróg oddechowych na obecność wirusów układu oddechowego (grypy A i B, RSV, RPV). W wielu przypadkach wykonuje się ponadto posiewy krwi, plwociny, wydzieliny oskrzeli, jak również badania serologiczne w celu wykluczenia zakażenia zakażenia Mycoplasma pneumoniae, Legionella, CMV lub HIV. Zakażenie SARS-CoV-2, jak wskazują liczne doniesienia, może prowadzić do uszkodzenia nie tylko układu oddechowego, ale również innych układów i narządów. Na podstawie dotychczasowych obserwacji wydaje się, że częstość koinfekcji u chorych z COVID-19 jest niewielka, ale ciężkie zakażenia bakteryjne, z sepsą włącznie, mogą komplikować przebieg choroby.

Wyjściowe wyniki badań laboratoryjnych mają kluczowe znaczenie zarówno w ocenie bieżącego stanu pacjenta, jak i szacowaniu dalszego przebiegu choroby. Dokonane przez wiele zespołów analizy retrospektywne pozwoliły na określenie markerów prognostycznych. Umożliwia to wczesną identyfikację chorych wysokiego ryzyka progresji klinicznej i niekorzystnego przebiegu choroby. Wang i wsp. wskazują, że wyższa leukocytoza, neutrofilia, limfocytopenia, wysokie stężenie CRP oraz LDH były są stwierdzane częściej u chorych, którzy w późniejszej fazie COVID-19 wymagali leczenia w OIOM. Jednym z najbardziej charakterystycznych wykładników objawowego zakażenia SARS-CoV-2 jest limfopenia, przebiegająca z prawidłową lub obniżoną liczbą leukocytów, a jednej trzeciej przypadków z leukocytozą. Liczba leukocytów jest zwykle najniższa w dziewiątym dniu choroby, w tym czasie ryzyko pogorszenia stanu chorego jest bardzo wysokie. Markerami złej prognozy są nieustępująca w czasie limfopenia oraz stosunek leukocytów do limfocytów ≥ 3,13.

Tang i wsp. poddali analizie retrospektywnej dynamikę parametrów krzepnięcia u 183 chorych z COVID-19. Wyniki tych badań wykazały, że zaburzenia w tym układzie mają ważne znaczenie w prognozowaniu ciężkiego przebiegu choroby. W dniu przyjęcia oraz w czasie hospitalizacji u wszystkich oznaczono: czas protrombinowy (PT), APTT, aktywność antytrombiny (AT), stężenie fibrynogenu, D-dimerów oraz produktów degradacji fibryny (FDP). W przypadkach śmiertelnych stężenia D-dimerów, produktów degradacji fibrynogenu oraz czas protrombinowy były wyższe, a stężenia fibrynogenu i antytrombiny niższe w dniu przyjęcia do szpitala niż u osób, które przeżyły COVID-19. We wszystkich przypadkach zakończonych zgonem stężenie markerów związanych z fibryną (D-dimer i FDP) nie było podwyższone. Wskazuje to, że w późnym okresie choroby, aktywacji procesów krzepnięcia towarzyszy nadmierna fibrynoliza. Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego rozpoznano tylko u jednej osoby (0,6%), która przeżyła, oraz u 71,4% zakończonych zgonem. W świetle tych obserwacji badania parametrów układu krzepnięcia, w tym poziomu D-dimerów oraz FDP, mogą mieć istotne znaczenie nie tylko w prognozowaniu przebiegu COVID-19, ale również podejmowaniu określonych działań terapeutycznych. Coraz więcej wskazuje, że koagulopatia wykazuje znaczne podobieństwo do indukowanego sepsą zespołu DIC. Niekorzystne prognostycznie zaburzenia obejmują: wzrost stężenia D-dimerów, znacznie wydłużony czas protrombinowy (PT) i obniżoną liczbę płytek krwi.
Ostre uszkodzenie płuc i niedotlenienie indukuje rozwój masywnej reakcji zapalnej, w wyniku aktywacji makrofagów i komórek śródbłonka z nadmierną sekrecją cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa), czego niekorzystnym następstwem jest burza cytokinowa, dominująca w drugiej fazie choroby.

Dramatyczny rozwój epidemii we Włoszech oraz wielu krajach europejskich, doświadczenia oddziałów intensywnej terapii wraz z nowymi doniesieniami radiologicznymi i patologicznymi wskazują ponadto na wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych na COVID-19. Parametry układu krzepnięcia, takie jak liczba płytek krwi, stężenie D-dimerów, stężenie fibrynogenu, czas protrombinowy, APTT powinny być zdaniem badaczy włoskich oznaczane przynajmniej co drugi lub co trzeci dzień.

W innym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym 69 pacjentów z ciężkim COVID-19 spadek stężenia interleukiny-6 (IL-6) był ściśle związany ze skutecznością leczenia, natomiast wzrost IL-6 wskazywał na zaostrzenie choroby. Autorzy doszli do wniosku, że dynamiczna zmiana stężenia IL-6 może być wykorzystywana jako marker w monitorowaniu choroby u pacjentów z ciężkim COVID-19.

W większości przypadków COVID-19 stwierdza się wysokie stężenie CRP, natomiast podwyższone stężenie prokalcytoniny wskazuje na współistniejące z SARS-CoV-2 zakażenie bakteryjne lub nadkażenie. Ryzyko istotnego pogorszenia stanu chorego jest najwyższe w drugim tygodniu choroby − w tym okresie konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów klinicznych i laboratoryjnych. Dotyczy to także pacjentów z objawami o łagodnym nasileniu i wyjściowym prawidłowym obrazem radiologicznym. Poza oceną parametrów życiowych należy kontrolować: morfologię krwi, gazometrię, parametry układu krzepnięcia (D-dimery, czas protrombinowy, INR), markery zapalne w tym CRP, stężenie ferrytyny, dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, prokalcytoniny, mleczanów i IL-6.
Reasumując, diagnostyka laboratoryjna stanowi niezbędny element nie tylko w diagnostyce zakażenia SARS-CoV-2, monitorowaniu przebiegu choroby i odpowiedzi na leczenie, ale również dostarcza cennych informacji dotyczących patogenezy choroby COVID-19. Nadal poszukuje się specyficznych czynników ryzyka oraz wczesnych markerów ciężkiej choroby.

Piśmiennictwo

1. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z.: Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. „J Thromb Haemost”, 2020, 18 (4), 844-847.

2. Coppola A., Lombardi M., Tassoni M. I., Carolla G., Tala M., Morandini R., Paoletti O., Testa S.: COVID-19, thromboembolic risk and thromboprophylaxis: learning lessons from the bedside, awaiting evidence. „Blood Transfus”, 2020, 18, 226-9.

3. Thachil J., Tang N., Gando S. et al.: ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. „J Thromb Haemost”, 2020.

4. Huang C., Wang Y., Li X. et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. „Lancet” 2020, 395, 497-506.

5. Li T., Lu H., Zhang W.: Clinical observation and management of COVID-19 patients. „Emerg Microbes Infect”, 2020, 9, 687-90.

6. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z.: Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. „J Thromb Haemost”, 2020, 18, 1094-1099.

7. Zhu J., Ji P., Pang J. et al.: Clinical characteristics of 3,062 COVID-19 patients: a meta-analysis, „J Med Virol”, 2020, 4.

8. Dolhnikoff M., Duarte-Neto A.N., de Almeida Monteiro R.A. et al.: Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. „J Thromb Haemost”, 2020.

9. Llitjos J-F., Leclerc M., Chocois C. et al.: High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. „J Thromb Haemost”, 2020.

10. Hunt B., Retter A., McClintock C.: Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. Webinar: May 2020 Management & Learning in Thrombosis & Covid-19.

fot. Istock