Krztusiec - aktualny problem w zdrowiu publicznym
Krztusiec wywołany przez pałeczki Bordetella pertusis jest groźną chorobą przede wszystkim dla noworodków i nieszczepionych niemowląt.
Krztusiec to choroba wywoływana przez pałeczki Bordetella pertussis. Jest to choroba groźna przede wszystkim dla noworodków i nieszczepionych niemowląt, dla których głównym źródłem zakażenia są osoby dorosłe z najbliższego otoczenia [1].
W ostatnich latach w Polsce odnotowano znaczący wzrost zachorowań na krztusiec. W 2015 r. zachorowań tych było o 136,2% więcej niż w 2014 r. Zapadalność w 2015 r. wyniosła 512,9/100 000, a wszystkich zachorowań odnotowano 4956 [2]. Biorąc jednak pod uwagę trudności w identyfikacji tej choroby, rzeczywistych przypadków jest więcej. Przyczyną wzrostu zachorowań na krztusiec jest wzrost nastrojów antyszczepionkowych w Polsce. Liczba osób uchylających się w Polsce od obowiązkowych szczepień ochronnych stale wzrasta (rys. 1) i w 2017 r. wyniosła 30 089 osób [3].
Patogeneza Bordetella pertussis
Bordetella pertussis to Gram-ujemna, tlenowa pałeczka, będąca czynnikiem etiologicznym krztuśca. Główne białkowe czynniki wirulencji B. pertussis można podzielić na: adhezyny oraz toksyny. Oprócz nich istnieją również inne czynniki odpowiedzialne za wirulencję tych pałeczek [4]. Zakażenie pałeczkami krztuśca rozpoczyna się od kolonizacji dróg oddechowych poprzez adhezję komórek bakteryjnych do komórek urzęsionych nabłonka błony śluzowej [5]. Do adhezyn B. pertussis zalicza się: hemaglutyninę włókienkową (FHA), fimbrie (Agg, Fim) oraz pertaktynę (PRN), natomiast do toksyn: toksynę krztuśca (PT), cyklazę adenylową (ACT, AC-Hly) i system wydzielniczy typu III (T3SS). Dwa kolejne bardzo ważne czynniki wirulencji opisywanych bakterii to peptydoglikan, zwany cytotoksyną tchawiczą (TCT) oraz lipooligosacharyd (LOS). Działanie TCT i LOS polega na niszczeniu urzęsionych komórek nabłonka oddechowego za pośrednictwem uwalnianych reaktywnych form tlenu. Konsekwencjami działania wszystkich czynników wirulencji B. pertussis są uszkodzenie i paraliż rzęsek, w wyniku czego śluz nie jest usuwany z organizmu gospodarza. Gromadzący się w drogach oddechowych śluz uniemożliwia usuwanie z nich komórek bakteryjnych. W takich warunkach B. pertussis może wytwarzać biofilm na powierzchni nabłonka oddechowego, co dodatkowo utrudnia usuwanie bakterii z organizmu gospodarza. Zmiany w układzie oddechowym, które powodują pałeczki krztuśca, są przyczyną długotrwałego kaszlu u chorego [5].
Obraz kliniczny
Obraz kliniczny przebiegu krztuśca zależny jest od wieku pacjenta, płci oraz stopnia uodpornienia. Objawy chorobowe pojawiają się zazwyczaj po 7-10 dniach od kontaktu z osobą chorą. U większości osób choroba przebiega w trzech fazach, przedstawionych na rys. 2:
• I – faza kataralna (okres nieżytowy) – trwa około 2 tygodni; występujące objawy to: nieżyt nosa, suchy kaszel, rzadko niewielkie podwyższenie temperatury ciała, rzadko zapalenie spojówek.
• II – faza kaszlu napadowego – w zależności od opisanych wyżej czynników trwa 2-10 tygodni; występujące objawy to: kaszel mokry, znacznie częstszy i intensywniejszy niż w fazie I, kaszel może prowokować do wymiotów. W opisywanej fazie występuje charakterystyczny objaw: pianie podczas nabierania przez chorego powietrza. spowodowane gwałtownym przepływem powietrza przez zwężoną krtań. Podczas opisywanej fazy z powodu silnego kaszlu, mogą wystąpić: sinienie, wybroczyny na twarzy, przekrwienie spojówek, bezdech. U osób z osteoporozą może dojść do złamania żeber.
• III – faza rekonwalescencji – trwa kilka tygodni – napady kaszlu stają się coraz łagodniejsze, następuje stopniowa poprawa stanu zdrowia [6].
Ze względu na wyjątkowo długo występujący kaszel, krztusiec nazywany jest kaszlem studniowym. Wysiłkowy kaszel często prowadzi nie tylko do lekkich, opisanych wyżej powikłań, lecz również do różnego rodzaju komplikacji, które zagrażają życiu, w szczególności niemowląt. Najczęstszą przyczyną zgonu dzieci chorujących na krztusiec jest zapalenie płuc. U 8-80/100 000 dzieci dochodzi do niedotlenienia spowodowanego napadowym kaszlem, a u 1/3 spośród tej liczby dochodzi do zgonu z powodu nieodwracalnego uszkodzenia mózgu. Kolejna przyczyna zgonów dzieci dotyczy krajów rozwijających się i związana jest z niedożywieniem spowodowanym uporczywymi wymiotami [7].
Diagnostyka
Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia WHO kryteria kliniczne rozpoznania krztuśca obejmują wystąpienie u osoby kaszlącej minimum 2 tygodnie jednego z poniższych objawów:
• napadowość kaszlu,
• pianie związane z kaszlem,
• wymioty związane z kaszlem.
Natomiast zgodnie z kryteriami laboratoryjnymi, do rozpoznania krztuśca należy uzyskać pozytywny wynik stosując poniższe metody:
• hodowla B. pertussis,
• wykrycie genomu B. pertussis techniką PCR,
• serologia [6].
W 2013 r. europejska grupa ekspertów EUpertgenomics/EUpertstrain, w skrócie EUpertstrain lub EUpert opracowała wytyczne dotyczące diagnostyki krztuśca, które zostały zaakceptowane przez European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Opracowano 4 różne schematy wyboru metod diagnostycznych w zależności od grupy wiekowej oraz długości trwania kaszlu (tab. 1) [9]. Materiałem do badań jest wymaz z nosowej części gardła pobrany za pomocą wymazówki nasączonej alginianem wapnia. Wymaz należy pobrać jak najszybciej po wystąpieniu objawów chorobowych [6].
Hodowla B. pertussis ma swoje ograniczenia związane z techniką pobierania wymazu, czasem trwania choroby oraz zastosowaniem antybiotyków do leczenia. Hodowla jest też długotrwała i zajmuje 7-12 dni. Jednak jej zaletą jest możliwość wykrycia innych niż B. pertussis przyczyn krztuśca. Inne gatunki Bordetella, które mogą wywoływać objawy krztuśca to: B. parapertussis, B. holmesii, B. bronchiseptica [6, 9].
Wyższą czułość daje metoda łańcuchowej reakcji polimerazy PCR. Jest to metoda szybka oraz niezależna od stosowania przez pacjenta antybiotyków. Minusem jest wysoki koszt badania.
Serologiczna metoda potwierdzenia krztuśca musi mieć akredytację z normą EN/ISO 15 189 lub EN 17 025 lub równoważną. Zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi, diagnostyka krztuśca metodą ELISA powinna się opierać na oznaczaniu stężenia przeciwciał klasy IgG przeciw toksynie krztuścowej. Jednak pomiar ten nie może być stosowany dla potwierdzenia krztuśca u noworodków i młodych niemowląt, gdyż najmłodsze dzieci mogą nie wytwarzać w ogóle lub wytwarzać niedostateczną odpowiedź immunologiczną przeciw PT. Noworodki mogą także posiadać w swym krwioobiegu przeciwciała odmatczyne, zwłaszcza jeśli matka poddała się szczepieniu w 3. trymestrze ciąży [9].
Leczenie
Najczęściej krztusiec leczony jest poprzez zastosowanie erytromycyny. Jednak ze względu na opisany wyżej patomechanizm wywoływania zakażenia przez B. pertussis, podanie erytromycyny w fazie napadowej powoduje usuwanie bakterii jedynie z górnych dróg oddechowych. Zmniejsza to transmisję, jednak nie zmienia przebiegu choroby. Największe znaczenie ma zapobieganie krztuścowi poprzez skuteczną immunizację [6].
Szczepienia ochronne
Szczepienia ochronne stanowią najważniejszą strategię walki z krztuścem. Powszechne szczepienia przeciw krztuścowi wprowadzono na świecie już w 1940 r., a w Polsce w 1960 r. [5, 10]. Obecnie dostępne są 2 typy preparatów szczepionkowych: szczepionka pełnokomórkowa oraz szczepionka acelularna. Szczepionka pełnokomórkowa to zawiesina inaktywowanych komórek bakteryjnych B. pertussis należących do 3 szczepów różniących się typem aglutynogenów [5]. Inaktywacja bakterii odbywa się metodą termiczną i/lub chemiczną oraz poprzez odtoksycznienie przy użyciu formaldehydu. Pełnokomórkowa szczepionka charakteryzuje się wysoką skutecznością w zapewnieniu ochrony przeciw krztuścowi lecz uznawana jest za reaktogenną. Powiązano ją z odczynami poszczepiennymi takimi jak:
• odczyny łagodne (10-50% szczepionych): bolesność, obrzęk, rumień w miejscu podania, podwyższenie temperatury ciała;
• odczyny poważne: drgawki, zespół hipotoniczno-hipokreatywny, nieprzerwany płacz, odczyny anafilaktyczne, encefalopatia [5, 10].
Z tego względu do użycia wprowadzono acelularne szczepionki zawierające antygeny wyizolowane z komórek B. pertussis. W zależności od producenta preparaty te zawierają od 1 do 5 antygenów. Każdy z tych typów szczepionek zawiera inaktywowaną toksynę krztuścową. Szczepionki zawierające więcej niż 1 antygen, posiadają w swym składzie dodatkowo następujące antygeny (1 lub więcej): hemaglutynina włókienkowa, pertaktyna, 2 typy aglutynogenu rzęskowego [5, 10]. Dostępne w Polsce szczepionki acelularne są 1-, 3- oraz 5-składnikowe [10].
Skuteczność szczepionek przeciw krztuścowi jest różna. Najwyższą skutecznością charakteryzuje się szczepionka pełnokomórkowa, zawierająca około 3000 antygenów. Zapewnia ona utrzymywanie się przeciwciał przez około 6-12 lat.
Szczepionki acelularne powodują dwukrotnie mniej niepożądanych odczynów poszczepiennych w stosunku do szczepionek pełnokomórkowych. Jednak skuteczność szczepionek acelularnych jest zdecydowanie niższa niż pełnokomórkowych, a utrzymywanie przeciwciał jest krótsze. Przeciwciała zanikają stopniowo przez okres około 5 lat od podania szczepionki. Dodatkowo badania wskazują, że szczepionki acelularne 1- oraz 2-antygenowe nie chronią przed krztuścem, a jedynie łagodzą jego objawy [11-13]. Zachorowanie na krztusiec również nie powoduje utrzymywania się przeciwciał przez całe życie. Przeciwciała utrzymują się maksymalnie kilkanaście lat [7].
Trwają prace nad nową szczepionką, która łączyłaby w sobie wysoką skuteczność z wysokim poziomem bezpieczeństwa stosowania. Badania wskazują, że lipooligosacharyd B. pertussis jest antygenem wywołującym silną reakcję odpornościową organizmu i być może w niedługim czasie zostanie wprowadzona na rynek szczepionka oparta o taki skład [5].
Ze względu na krótkotrwałą ochronę, młodzież i dorośli powinni przyjmować dawki przypominające szczepionki przeciw krztuścowi. Fakt niewystarczającej skuteczności szczepionek acelularnych oraz coraz większa liczba osób całkowicie uchylających się od obowiązkowych szczepień ochronnych wpłynęły na to, że krztusiec jest w Polsce coraz większym problemem epidemiologicznym. Przy takiej tendencji odporność populacyjna może w końcu przestać istnieć, przynosząc groźne konsekwencje związane z coraz większą transmisją B. pertussis w środowisku. Biorąc pod uwagę opisane wyżej przyczyny, w najbliższych latach można spodziewać się jeszcze większego wzrostu zachorowań na krztusiec w Polsce.
Szczepienia ciężarnych
W związku z obecną sytuacją epidemiologiczną dotyczącą tak znacznego wzrostu zachorowań na krztusiec w Polsce, szczepienie ciężarnych w 3. trymestrze ciąży szczepionką dTap zostało wprowadzone do programu szczepień ochronnych jako zalecane [14]. Noworodki i niemowlęta, jako grupa osób, które ze względu na wiek nie zostały jeszcze zaszczepione przeciw krztuścowi, są grupą najbardziej narażoną na wystąpienie tej choroby, a także jej groźne powikłania [1]. Pierwsza dawka szczepienia przeciw krztuścowi podawana jest po ukończeniu 6. tygodnia życia [14]. Do tego czasu dziecko jest narażone na zakażenie pałeczkami B. pertussis, ze względu na niewytworzone jeszcze mechanizmy odpornościowe. Z tego względu zaleca się szczepienia ciężarnych, które przekazują przeciwciała przez łożysko, wypełniając lukę w odporności przeciwko krztuścowi pomiędzy momentem urodzenia, a podaniem pierwszej dawki szczepienia dziecku. Największe nasilenie transferu przeciwciał przez łożysko obserwowane jest w 2. oraz 3. trymestrze ciąży. Badania wykazały, że zaszczepienie matki przed zajściem w ciążę jest nieefektywne w ochronie noworodka, gdyż przeciwciała zanikają stosunkowo szybko. Pomimo że szczepionką dTap można szczepić przez cały okres ciąży, najwyższa efektywność ochrony dziecka wykazana została po zaszczepieniu matki w 3. trymestrze. Przeciwciała matczyne utrzymują się w krwioobiegu dziecka przez 36-55 dni. Skuteczność tego szczepienia w ochronie dzieci w ich pierwszych 2 miesiącach życia została oszacowana na 90% [1, 15].
