Fot. iStock

Choroby autoimmunizacyjne są wynikiem wzajemnych interakcji pomiędzy czynnikami wywołującymi (zwłaszcza czynnikami środowiskowymi, w tym zakażeniami), dziedziczeniem genów uwrażliwiających, autoantygenami, zaburzeniami procesu tolerancji antygenów własnych i mechanizmów apoptozy. W pracy zostaną przybliżone zagadnienia związane ze znaczeniem infekcji w etiopatogenezie chorób autoimmunizacyjnych, protekcyjnym wpływem zakażeń na rozwój tych chorób, zalecenia związane z przeprowadzaniem szczepień w grupie chorych na autoimmunizacyjne choroby tkanki łącznej, potencjalne interferencje czynników infekcyjnych w metodach immunologicznych oraz obserwacje kliniczne na temat związku między zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 a wybranymi chorobami reumatycznymi.

Mechanizmy autoimmunizacji w przebiegu infekcji

Czynniki infekcyjne (bakterie, wirusy, pasożyty) mogą prowadzić do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej na drodze różnych mechanizmów (ryc. 1).

Jednym z lepiej poznanych jest molekularna mimikra. Zgodnie z tą teorią zakażenie wirusem lub bakterią mającymi epitopy wykazujące podobieństwo do antygenów gospodarza może prowadzić do aktywacji limfocytów autoreaktywnych i rozwoju odpowiedzi na własne antygeny, których ekspresja zwiększa się pod wpływem gorączki, miejscowego niedotlenienia oraz nasilenia produkcji reaktywnych form tlenu towarzyszących infekcji.

Innym mechanizmem prowadzącym do autoimmunizacji jest tzw. autoimmunizacja „przy okazji”, na którą składają się: odpowiedź na wzmożone przetwarzanie i prezentację własnych antygenów, następujące po nich szerzenie się epitopów, uwalnianie cytokin i poliklonalna aktywacja limfocytów T i B. Dodatkowo nasilony w przebiegu infekcji proces apoptozy i upośledzony klirens materiału komórkowego aktywuje autoreaktywne komórki B do produkcji przeciwciał, co sprzyja rozwojowi autoimmunizacji.

Ważnym elementem wrodzonej odporności inicjującym odpowiedź immunologiczną, w tym autoimmunizacyjną, jest aktywacja receptorów Toll-like (Toll-like receptors – TLR) na komórkach prezentujących antygen (antigen-presenting cells – APC), poprzez produkty rozpadu patogenów. Znanych jest kilkanaście TLR, niektóre z nich odgrywają istotną rolę w patogenezie chorób z autoimmunizacji. Receptory te po połączeniu z właściwymi ligandami aktywizują odpowiedź immunologiczną poprzez indukcję i syntezę cytokin prozapalnych, zwiększenie ekspresji antygenów głównego układu zgodności tkankowej oraz cząsteczek adhezyjnych. Komórki dendrytyczne dojrzewające pod wpływem stymulacji TLR stają się oporne na supresyjne działanie limfocytów T regulatorowych, co może skutkować przełamaniem tolerancji na autoantygeny. Receptory Toll-like poprzez wpływ na subpopulacje limfocytów pomocniczych Th1, Th2 i Th17 odgrywają istotną rolę w kontroli odporności nabytej. Ponadto wirusy są zdolne do aktywacji wewnątrzkomórkowych TLR za pośrednictwem różnych szlaków indukcji, m.in. z udziałem białka MyD88, co prowadzi do zwiększonej ekspresji genów dla interferonu typu I oraz genów przez nie regulowanych.

W tab. 1 przedstawiono wybrane czynniki infekcyjne i ich prawdopodobny związek z procesem autoimmunizacji.

Ochronna rola infekcji w procesie autoimmunizacji

Zaproponowana w 1989 roku tzw. teoria higieniczna Strachana zakłada, że u podłoża większej zachorowalności na choroby autoimmunizacyjne i alergiczne spotykanej w krajach wysokorozwiniętych leżą zmniejszenie liczby chorób infekcyjnych i poprawa warunków higienicznych. Ponadto ten sam czynnik zakaźny, np. wirus zapalenia wątroby typu B, z jednej strony może zwiększać ryzyko zachorowania na zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS), a z drugiej – chronić przed rozwojem tocznia rumieniowatego układowego (TRU). Dane z piśmiennictwa wskazują, że przebyte zakażenia Helicobacter pylori, wirusami cytomegalii i Epsteina-Barr oraz Toxoplasma gondii może być czynnikiem ochronnym dla rozwoju cukrzycy typu 1.

Specjaliści sugerują kilka mechanizmów odpowiedzialnych za protekcyjny wpływ infekcji w rozwoju autoimmunizacji. Jednym z nich jest tzw. teoria współzawodnictwa zakładająca, że silna odpowiedź immunologiczna ukierunkowana na czynnik infekcyjny może przeważać nad odpowiedzią przeciw słabym antygenom, do których należą autoantygeny czy alergeny. Kolejna proponowana teoria, tzw. koncepcja regulacji, zakłada, że efekt supresyjny indukowany przez zdefiniowany antygen może nasilić reakcję immunologiczną na inne antygeny. Kolejny mechanizm opiera się o odporność wrodzoną i znaczenie TLR. Stymulacja TLR przez czynnik zakaźny powoduje zwiększenie produkcji interleukiny 10 i transformującego czynnika wzrostu beta, co w efekcie może chronić przed rozwojem autoimmunizacji.

Zalecenia dotyczące szczepień u chorych na autoimmunizacyjne choroby tkanki łącznej

W grupie chorych na autoimmunizacyjne choroby tkanki łącznej szczepienia powinny być przeprowadzane z dużą rozwagą i ostrożnością. Z jednej strony wpływają one bowiem na redukcję ryzyka infekcji, ale z drugiej mogą stać się czynnikiem indukującym chorobę autoimmunizacyjną. Nadrzędne i szczegółowe zalecenia European League Against Rheumatism opracowane w 2019 roku dotyczące szczepień u chorych na autoimmunizacyjne zapalne choroby reumatyczne przedstawiono w tab. 2 i 3.

Infekcje jako istotny czynnik interferujący w metodach immunologicznych

Metody immunologiczne stosowane w diagnostyce serologicznej są niezwykle podatne na interferencje. Jednymi z częstszych przyczyn, stanowiących wyzwanie w codziennej praktyce laboratoryjnej, są infekcje.

Powszechnie wiadomo, że w przebiegu zakażeń może dochodzić do produkcji autoprzeciwciał. Klasycznymi przykładami są przeciwciała przeciwjądrowe, czynnik reumatoidalny (rheumatoid factor – RF) czy przeciwciała antyfosfolipidowe (anti-phospholipid antibodies – aPL). W przypadku aPL i rozpoznania APS w kryteriach klasyfikacyjnych sformułowano zalecenie powtórnego oznaczenia aPL po upływie 12 tygodni, tak aby potwierdzić ich przetrwałą obecność, a nie przejściową syntezę indukowaną zakażeniem. Dotyczy to głównie przeciwciał antykardiolipinowych (anti-cardiolipin antibodies – aCL), które mogą krzyżowo reagować z kompleksem kardiolipiny i beta-2 – glikoproteiny I.

Podobnie RF klasy IgM, którego zwiększone miano rutynowo stwierdza się w przebiegu infekcji, może także interferować w testach stosowanych do oznaczania aCL i przeciwciał przeciw beta-2 – glikoproteinie I (aβ2‑GPI) i powodować wyniki fałszywie dodatnie przeciwciał ocenianych w klasie IgM. Według jednego z prawdopodobnych mechanizmów RF może krzyżowo reagować z antygenem kardiolipinowym, inny, bardziej prawdopodobny, poparty ostatnimi wynikami badań, wskazuje na zdolność RF do wiązania się z IgG aCL/aβ2‑GPI (związanymi z antygenem opłaszczonym na fazie stałej) i w ten sposób przyczyniać się do uzyskania fałszywie dodatnich wyników dla izotypu IgM. Stopień interferencji zależy od stężenia zarówno aPL IgG, jak i RF IgM w badanej próbce.

Należy pamiętać, że dostępnymi metodami laboratoryjnymi nie jesteśmy w stanie zróżnicować, czy mamy do czynienia z przeciwciałami przetrwałymi, związanymi z chorobą autoimmunizacyjną, czy tymi, których produkcja jest wtórna do infekcji.

W przypadku izolowanych nietypowych wyników autoprzeciwciał, zwłaszcza w klasie IgM, należy rozważyć ryzyko infekcji i, jak sugerują eksperci, przeprowadzić powtórne oznaczenia po 3-6 miesiącach.

Zakażenie SARS-CoV-2 a wybrane choroby reumatyczne. Leki stosowane w reumatologii i ich potencjalne zastosowanie w leczeniu COVID-19

U chorych na choroby reumatyczne obserwuje się zwiększone ryzyko infekcji. Do najsilniejszych predyktorów należą: upośledzona funkcja układu immunologicznego, leczenie immunosupresyjne i przede wszystkim utrzymująca się duża aktywność choroby. Ocenia się, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) każde zwiększenie wskaźnika aktywności choroby opartego na ocenie 28 stawów (disease activity score 28 – DAS28) o 0,6 wiąże się z 4-proc. wzrostem ryzyka infekcji leczonej w opiece ambulatoryjnej i 25-proc.  infekcji ciężkiej wymagającej leczenia szpitalnego. Podobnie u chorych na TRU ze wskaźnikiem aktywności choroby (Systemic Lupus Erythematosus Diseases Activity Index – SLEDAI) > 4 ryzyko wystąpienia infekcji jest większe o 71,5%.

Ponadto u pacjentów reumatologicznych często stwierdza się współistnienie chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca i powikłania sercowo-naczyniowe, a także zaburzenia funkcji nerek, śródmiąższowa czy przewlekła obturacyjna choroba płuc, co również wiąże się ze zwiększonym ryzkiem infekcji.

Celem retrospektywnego badania ankietowego przeprowadzonego między 25 lutego a 2 kwietnia 2020 roku w ośrodku reumatologicznym w Mediolanie była ocena częstości występowania zakażeń SARS-CoV-2 u chorych na choroby reumatyczne leczonych preparatami biologicznymi. Grupę badaną stanowiło 530 chorych dorosłych i pediatrycznych z rozpoznaniem: RZS (46,8%), spondyloartropatii zapalnej/łuszczycowego zapalenia stawów (SpZ/ŁZS, 36,8%), choroby tkanki łącznej (3,3%), sarkoidozy (1 chory) i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (10,3%). W leczeniu stosowano głównie inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa, blokery interleukiny 6, abatacept i inhibitory kinaz janusowych. Jedynie u 3 chorych potwierdzono objawy COVID-19 zweryfikowane badaniem molekularnym. Wśród nich był 56-letni chory na sarkoidozę, który wymagał hospitalizacji. Pozostali – 40-letni chory na SpZ i 68-letnia pacjentka z ŁZS prezentowali łagodne objawy i pozostawali pod opieką ambulatoryjną. Z drugiej strony, jak wskazują autorzy, około 15% ankietowanych zgłaszało łagodne objawy infekcji wirusowej, co mogłoby sugerować niedoszacowanie danych epidemiologicznych. W populacji chorych pediatrycznych nie potwierdzono przypadków COVID-19.

Konieczne jest prowadzenie dalszych badań celem obiektywnego oszacowania ryzyka wystąpienia COVID-19 u chorych na choroby reumatyczne i inne choroby autoimmunizacyjne. W tab. 4 przedstawiono wybrane preparaty stosowane w leczeniu chorób reumatycznych i ich potencjalne zastosowanie w terapii COVID-19.

Uwagi podsumowujące

• Infekcje stanowią potencjalny czynnik modulujący odpowiedź immunologiczną organizmu.
• Czynniki zakaźne stanowią przyczynę częstych interferencji w testach serologicznych na obecność przeciwciał.
• Brak jest pełnych danych epidemiologicznych na temat wpływu infekcji SARS-CoV-2 na przebieg chorób autoimmunizacyjnych.
• Dane pochodzące z obserwacji chorych reumatycznych mogą być niedoszacowane i wskazują na konieczność prowadzenia dalszych badań, aby właściwie ocenić ryzyko rozwoju COVID-19.
• Niektóre leki stosowane w leczeniu chorób reumatycznych wykazują skuteczność w leczeniu infekcji SARS-CoV-2.

Piśmiennictwo

1. Wańkowicz-Kalińska A.: Zjawiska autoimmunizacyjne. [W:] Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T. (red.): Immunologia. 2008, Wydawnictwo Naukowe PWN, 376-397.

2. Smolewska E.: Znaczenie infekcji w chorobach autoimmunologicznych. „Reumatologia”, 2009, 47, 332-338.

3. Sfriso P., Ghirardello A., Botsios C. et al.: Infections and autoimmunity: the multifaceted relationship. „J Leukocyte Biology”, 2010, 87, 385-395.

4. Ercolini A.M., Miller S.D.: The role of infections in autoimmune disease. „Clin Exp Immunol”, 2008, 155, 1-15.

5. Furer V., Rondaan C., Heijstek M.W. et al.: 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. „Ann Rheum Dis”, 2020, 79, 39-52.

6. Fischer K., Brzosko I., Brzosko M.: Autoprzeciwciała w praktyce reumatologicznej. „Forum Reumatol”, 2016, 2 (1), 39-50.

7. Fischer K., Winikajtis-Burzyńska A., Brzosko I. et al.: Diagnostyka serologiczna. [W:] Fischer K., Brzosko M. (red.): Diagnostyka laboratoryjna chorób reumatycznych – wybrane zagadnienia. Tom 1. Wydawnictwo Pomorskiego Uni­wersytetu Medycznego w Szczecinie, 2019, 104-167.

8. Venerito V., Lopalco G., Iannone F.: COVID-19, rheumatic diseases and immunosuppressive drugs; an appeal for medi­cation adherence. „Rheumatol Int”, 2020, 40, 827-828.

9. Favalli E.G., Ingegnoli F., Cimaz R. et al.: What is true incidence of COVID-19 in patients with rheumatic diseases? „Ann Rheum Dis”, 2020.

10. Favalli E.G., Ingegnoli F., De Lucia O. et al.: COVID-19 infection and rheumatoid arthritis: faraway, so close!. „Autoimmun Rev”, 2020, 19, 102523.

Fot. iStock

Ryc. 1. Mechanizmy autoimmunizacji w przebiegu infekcji [1]

Tab. 1. Wybrane czynniki infekcyjne i ich związek z procesem autoimmunizacji [2]

Tab. 2. Nadrzędne zasady przeprowadzania szczepień u dorosłych chorych na autoimmunizacyjne zapalne choroby reumatyczne [5]

Tab. 3. Szczegółowe rekomendacje European League Against Rheumatism dotyczące szczepień u dorosłych chorych na autoimmunizacyjne zapalne choroby reumatyczne [5]

Tab. 4. Wybrane preparaty stosowane w leczeniu chorób reumatycznych i ich potencjalne zastosowanie w terapii COVID-19 [10]