Czynnik FGF23 – nowy parametr rokowniczy w przewlekłej chorobie nerek?
Przewlekła choroba nerek jest najczęściej występującym stanem klinicznym, w którym oznaczenia FGF23 mogą odgrywać istotną rolę diagnostyczną, prognostyczną, a także być przydatne w monitorowaniu terapii mającej na celu obniżenie stężenia FGF23 w różnych stadiach choroby nerek.
Przewlekła choroba nerek (PChN) ze względu na częstotliwość występowania (około 11% populacji), trudności diagnostyczne we wczesnym okresie przy jednoczesnych poważnych konsekwencjach zdrowotnych, jak i ekonomicznych, do jakich prowadzą zaawansowane jej stadia, jest jednym z wyzwań dla współczesnej medycyny, w tym również jej części laboratoryjnej.
Diagnostyka przewlekłej choroby nerek
Definicja choroby zmodyfikowana w 2013 r. przez KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) określa ją jako strukturalne lub czynnościowe zaburzenie funkcji nerek, utrzymujące się przez co najmniej trzy miesiące, mające znaczenia dla zdrowia. Wyodrębnia też jego 5 zasadniczych stadiów (G1-G5), z wydzielonym dodatkowo stadium G3a i G3b. Laboratoryjnymi wykładnikami diagnostycznymi jest przesączanie kłębuszkowe (ang. Glomerular Filtration Rate – GFR), oparte na ocenie jego szacowanej wartości (GFR), albuminuria i zmiany w moczu. Rekomendacje dotyczące różnych aspektów diagnostyki i monitorowania leczenia przewlekłej choroby nerek są na bieżąco aktualizowane. Szczególna uwaga jest skupiona na wtórnej dysfunkcji innych organów i systemów regulacyjnych ustroju, na które niewydolność nerek wywiera istotny wpływ. Dotyczy to również gospodarki wapniowo-fosforanowej, której uznanymi podstawowymi czynnikami regulującymi są parathormon (PTH) i witamina D. Raport KDIGO-CKD-MBD 2017 (ang. Metabolic Bone Disease – MBD) dostarcza szeregu informacji dotyczących wykorzystania nowych markerów laboratoryjnych, jak 1-84 PTH, 1,25(OH)2D, i właśnie jednego z czynników wzrostu fibroblastów FGF23. Możliwości te zostały stworzone wraz z pojawieniem się zestawów odczynnikowych umożliwiających wprowadzenie oznaczeń do praktyki laboratoryjnej.
Czynnik wzrostu fibroblastów FGF23
FGF23 jest produkowany głównie przez osteocyty i osteoblasty. Narządem docelowym są nerki, a do głównych stymulatorów można zaliczyć: witaminę 1,25(OH)2D, wysoką podaż fosforanów, fosfatemię i PTH. Czynnikiem niezbędnym do wiązania ze swoistym receptorem, i tym samym ujawnienia aktywności, jest jego kofaktor – białko Klotho, które wykazuje ekspresję głównie w kanalikach dystalnych i odgrywa istotną rolę w utrzymaniu stężenia FGF23 w równowadze. Niedobór białka, zarówno u ludzi, jak i zwierząt, daje objawy podobne do niedoboru FGF23.
Rola FGF23 polega na udziale w utrzymaniu prawidłowego metabolizmu fosforanów. Zarówno nadmiar, jak i niedobór czynnika prowadzi do zaburzeń tego metabolizmu, co uzasadnia celowość wykonywania oznaczeń FGF23 w celach diagnostycznych (wyjątek stanowi oczywiście ewidentna nadczynność przytarczyc).
Nadmierne wydzielanie FGF23 prowadzi do zwiększonego wydalania fosforanów z moczem i hipofosfatemii, czego dowodem jest odwrotna reakcja w wyniku zahamowania (u szczurów) aktywności po podaniu przeciwciał anty FGF23 lub przeciwko jego receptorowi. Niedobór natomiast skutkuje hiperfosfatemią, co zostało również wykazane u zwierząt Klotho-ujemnych, potwierdzając ten sam szlak metaboliczny aktywności FGF23 i Klotho.
Działanie FGF23 opiera się również na regulacji metabolizmu witaminy 1,25(OH)2 D (kalcytriol) w nerkach. Witamina D w swojej nieaktywnej postaci jako cholekalcyferol ulega dwustopniowej hydroksylacji. W pierwszym etapie w wątrobie powstaje główny jej metabolit − 25(OH)D, wykorzystywany w praktyce parametr laboratoryjny, odzwierciedlający zasoby ustrojowe witaminy D. Kolejny etap to dalsza hydroksylacja przy udziale 1-α-hydroksylazy, zachodząca w nerkach i prowadząca do powstania najbardziej aktywnego metabolitu, jakim jest 1,25(OH)2D, FGF23 obniża jego stężenie poprzez zahamowanie aktywności 1-α-hydroksylazy ze wszystkimi dalszymi konsekwencjami metabolicznymi. Natomiast, ze względu na to, że prawie całkowitą zawartość 1,25(OH)2D we krwi stanowi frakcja nerkowa, w przebiegu przewlekłej choroby nerek stwierdza się obniżenie jej stężenia w stosunkowo wczesnym okresie. Pomimo technicznych możliwości oznaczeń kalcytriolu nie ma jednoznacznych zaleceń, dotyczących bezpośredniego wykorzystania uzyskiwanych danych, co wynika najprawdopodobniej z braku szerokiej dostępności tych oznaczeń, jak również przekonania, że w warunkach prawidłowych stężenie 1,25(OH)2D jest zawarte w rutynowo oznaczanym stężeniu tzw. całkowitej witaminy D, czyli 25(OH)D.
Znany jest fakt, że choroby układu krążenia stanowią ponad 60% wszystkich przyczyn śmiertelności u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Przewlekłe stany zapalne, których etiologia nie jest ściśle określona, jak również rozsiane zwapnienia, dotyczą prawie wszystkich chorych.
Pierwsze doniesienia dotyczące wzrostu stężenia FGF23 już we wczesnym stadium (G2) sugerowały, że jego działanie obniżające zawartość fosforanów w chorobach nerek stanowi mechanizm obronny przed hiperfosfatemią, znanym czynnikiem ektotopowych zwapnień i chorób układu krążenia. Dalsze badania kliniczne, w tym metaanaliza obejmująca siedem badań przeprowadzonych u ponad 1400 chorych dializowanych w krańcowym stadium niewydolności nerek, wykazały jednak, że FGF23 był niezależnie związany z progresją choroby, zwiększoną śmiertelnością, zmianami w układzie sercowo-naczyniowym w postaci przerostu lewej komory, zwapnieniem naczyń i innymi incydentami sercowymi. Niezależnie od mechanizmu receptorowego, włączającego Klotho, rozważany jest bezpośredni wpływ FGF23 na mięsień sercowy.
Wykazano również, że FGF23 indukuje geny odpowiedzialne za syntezę czynników prozapalnych: TNF-α w komórkach śledziony i makrofagów oraz IL6 i CRP w hepatocytach, co może odgrywać istotną rolę w patogenezie uogólnionych stanów zapalnych obserwowanych w PchN i prowadzących do zmian naczyniowych oraz powstawania zwapnień tak w samych naczyniach, jak i tkankach miękkich.
Związek podwyższonego stężenia FGF23 w przewlekłej chorobie nerek z negatywnymi zmianami klinicznymi i zwiększoną śmiertelnością nasuwa pytanie odnośnie możliwego do osiągnięcia efektu wynikającego z kontroli produkcji i/lub działania FGF23, ponieważ jak wykazano, obniżenie stężenia FGF23 przyczynia się do zmniejszenia liczby zgonów i incydentów sercowych. Podwyższone stężenie fosforanów może stanowić bodziec do nadmiernej produkcji FGF23 i dlatego prowadzone badania dotyczą głównie ograniczeń dietetycznych, czyli zmniejszenia fosforanów w diecie, zastosowania niewapniowych preparatów wiążących fosforany, a także podawanie leku cynakalcet, który zmniejsza stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększenie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Brany jest również pod uwagę nikotynamid wpływający na regulacje wchłaniania fosforanów. Kolejną alternatywę stanowią przeciwciała przeciwko FGF23 lub jego receptorowi.
Wprawdzie raport KDIGO 2017 przytacza dane dotyczące korzyści klinicznych płynących z farmakologicznego obniżenia stężenia FGF23 i sugeruje, że właśnie ten parametr należy rozważyć nie tylko w ocenie czynników ryzyka przewlekłej choroby nerek, ale także jako „terapeutyczny punkt końcowy” (ang. therapeutic endpoint), ale w chwili obecnej nie są dostępne wyniki żadnych badań populacyjnych.
Podsumowanie
Należy również pamiętać, że podwyższenie stężenia FGF23 ma miejsce w szeregu wrodzonych (ang. hypophoshatemic disease due to FGF23 overexpression) i nabytych chorobach związanych z hipofosfatemią. Przykładami mogą być rzadkie, uwarunkowane genetycznie zespoły (ang. hypophosphatemic rickets), a także przejściowy wzrost stężenia FGF23 z towarzyszącą hiposfatemią po podaniu dożylnie preparatów żelaza. Tym niemniej przewlekła choroba nerek jest najczęściej występującym stanem klinicznym, w którym oznaczenia FGF23 mogą odgrywać istotną rolę diagnostyczną, prognostyczną, a także być przydatne w monitorowaniu terapii mającej na celu obniżenie stężenia FGF23 w różnych stadiach choroby nerek.
