Choroby Autoimmunologiczne charakteryzują się przewlekłym przebiegiem z następującymi po sobie okresami zaostrzeń i remisji. Główną rolę w ich patogenezie pełnią antygeny własne (autoantygeny) oraz produkowane w celu ich eliminacji autoprzeciwciała, a także autoreaktywne komórki B i T. Choroba autoimmunologiczna stanowi nieprawidłowy, najczęściej specyficzny narządowo rodzaj odpowiedzi immunologicznej, skierowanej przeciwko własnym antygenom chorego [1, 2]. Aktualnie wyróżnia się ponad 80 różnych chorób autoimmunizacyjnych, na które cierpi ok. 100 mln osób na całym świecie. Autoimmunizacja jest zjawiskiem wieloczynnikowym, uważa się, że może być skutkiem uszkodzenia jednego bądź kilku mechanizmów tolerancji immunologicznej. W zaburzeniu stanu autotolerancji dużą rolę odgrywają czynniki endogenne, takie jak: predyspozycje genetyczne, zaburzenia mechanizmów tolerancji obwodowej, hormony płciowe lub istniejące choroby. Ww. czynniki zwiększają ryzyko rozwoju autoimmunizacji poprzez modyfikowanie rodzaju odpowiedzi na zagrożenia egzogenne, takie jak: uraz, infekcje, żywność [3-5].
Choroby o podłożu autoimmunologicznym w obrębie przewodu pokarmowego to [6, 7]:
•    celiakia,
•    nieswoiste zapalenia jelit: choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego,
•    autoimmunizacyjne choroby wątroby: autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH), pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC),
•    autoimmunologiczne metaplastyczne zapalenie błony śluzowej żołądka,
•    choroba Addisona-Biermera.
Celiakia, choroba trzewna (ang. coeliac disease, CD), jest to najczęściej występująca choroba o podłożu autoimmunologicznym, w której czynnikiem indukującym procesy chorobowe jest gluten. Zgodnie z Kodeksem Żywnościowym FAO/WHO nazwa „gluten” dotyczy: białka pszenicy – gliadyny, żyta – sekaliny, owsa – aweniny – oraz jęczmienia – hordeiny [8-11]. Historia celiakii jest ściśle związana z rozwojem rolnictwa oraz rozpoczęciem uprawy zbóż przez człowieka ok. 9500 lat p.n.e. Po raz pierwszy w 1888 r. celiakię opisał angielski pediatra Samuel Gee jako chorobę u dzieci z przewlekłą biegunką tłuszczową, „dużym brzuchem”, wyniszczeniem i zahamowaniem wzrostu [12]. Leczył on pacjentów dietą bogatą w mięso, eliminował produkty zawierające gluten. Nie wyodrębniono jednak substancji odpowiedzialnej za chorobę. W 1924 r. Sidney Haes przyczynił się do kolejnego sukcesu w leczeniu celiakii poprzez wprowadzenie diety bananowej. Jednak i tym razem gluten pozostał nierozpoznany jako czynnik etiologiczny. Natomiast w 1950 r. Wim Dicke stwierdził, iż wykluczenie z diety pszenicy, żyta i owsa prowadzi do poprawy stanu zdrowia chorych [13]. Fakt ten był powiązany z niedoborem produktów zbożowych podczas II wojny światowej. „Odkrycie” Dicke’a stanowiło przełom w zrozumieniu znaczenia leczenia dietetycznego w celiakii i opracowaniu diety bezglutenowej [14]. Dopiero w 1952 r. wykazano, że przyczyną ww. objawów był gluten [15]. Zanik kosmków jelitowych w celiakii został opisany w 1954 r. przez Johna W. Paulleya [16]. Dziedziczny charakter choroby udowodniono w 1965 r. [12]. Z kolei w 1966 r. z nadwrażliwością na gluten połączono opryszczkowe zapalenie skóry [12, 17]. W 1983 r. Polak Tadeusz Chorzelski jako pierwszy opisał markery immunologiczne choroby, udowadniając autoimmunologiczne podłoże celiakii [12, 18]. Celiakia występuje najczęściej w populacji rasy białej, a częstość występowania w krajach Europy Zachodniej i Ameryce Północnej wynosi od 1:100 do 1:300 osób [2, 8, 19]. Choroba trzewna rzadko występuje wśród Japończyków, Chińczyków i Afrykańczyków. Rozbieżność występowania CD spowodowana jest różnicami w diecie, czynnikami genetycznymi, a także możliwościami diagnostycznymi [20, 21]. W Polsce nie jest prowadzony rejestr zachorowań i jedynie szacuje się, że choroba dotyczy ok. 1-1,5% populacji. Dotychczas choroba była kojarzona z okresem wieku dziecięcego (często wykrywa się ją wśród dzieci do 5 r.ż.) i wystąpieniem remisji choroby w czasie dojrzewania. Obecnie około 60% nowych przypadków jest rozpoznawanych u osób dorosłych, w tym nawet 20% wykrywanych przypadków dotyczy pacjentów po 60 r.ż. [22, 23]. Zdecydowanie częściej na celiakię chorują kobiety, stanowiąc ok. 70% wszystkich chorych [8, 20].
O rozwoju celiakii decyduje współdziałanie kilku czynników:
•    powinowactwo genetyczne genów kodujących cząsteczki układu zgodności tkankowej (HLA) klasy II;
•    gluten – zewnętrzny czynnik indukujący procesy chorobowe,
•    enzym biorący udział w deaminacji peptydów gluterowych, transglutaminazy tkankowej typu 2 (tTG2) [24, 25].
Celiakia jest dziedziczona autosomalnie dominująco. W 80-90% wystąpienie choroby ma związek z antygenami zgodności tkankowej HLA-DR3, HLA-B8 oraz z allelami i genotypami locus HLA DQ-A1 i HLA-DQ2 [1-3, 9]. Większość tych genów koduje białka zaangażowane w procesy odpowiedzi immunologicznej, potwierdzając tym samym przynależność choroby trzewnej do grupy schorzeń o podłożu immunologicznym [2, 27]. Teoria immunologiczna zakłada istnienie zaburzeń enzymatycznych powodujących nieprawidłowe trawienie glutenu, który w formie nierozłożonej działa toksycznie na komórki jelitowe. Białka glutenu indukują produkcję przeciwciał przeciwgliadynowych i pojawienie się w błonie śluzowej jelita cienkiego nacieków z komórek jednojądrzastych limfocytów T. Limfocyty T aktywują cytokiny, które stymulują limfocyty śródbłonkowe i cytotoksyczne, a także komórki plazmatyczne do produkcji przeciwciał przeciw glutenowi, transglutaminazie tkankowej i endomyzjum. O wpływie mechanizmu autoagresyjnego na wystąpienie choroby trzewnej może świadczyć fakt, że wykrywane w surowicy specyficzne przeciwciała, np. IgAEMA, IgAARA,współistnieją z innymi chorobami o autoagresyjnym podłożu [8, 14].
Na podstawie rodzaju i nasilenia objawów klinicznych, stopnia zniszczenia błony śluzowej jelita cienkiego i szybkości przebiegu procesu chorobowego wyróżnia się: postać klasyczną, postać niemą, postać latentną.
Postać klasyczna, aktywna, jawna (ang. active coeliac disease) z objawami takimi jak: ból brzucha, przewlekła biegunka tłuszczowa i/lub wodnista, wymioty, zaparcia, kryzysy celiakalne, utrata masy ciała, utrata łaknienia, towarzyszące nastroje depresyjne, migrena, a także objawy niespecyficzne, jak: zmęczenie, bóle kostne, obrzęki, hipotonia mięśniowa, zaburzenia cyklu miesiączkowego, zmiany skórne. Dołączają się także zaburzenia trawienia i wchłaniania (hipoproteinemia, hipokalcemia, niedokrwistość megaloblastyczna, krzywica, hipowitaminoza, nietolerancja dwucukrów, alergizacja wtórna, np.: na białko mleka krowiego [8, 9, 20, 21].
Postać niema (ang. silent coeliac disease), nazywana także postacią ubogoobjawową lub bezobjawową. U chorych nie występują typowe objawy choroby, natomiast występują typowe zmiany w błonie śluzowej jelita oraz obecne są markery serologiczne. Objawy postaci niemej: niedokrwistość z niedoboru żelaza, hiposplenizm, niedobór witaminy K, wczesna osteoporoza, patologiczne złamania kostne, niedobory masy ciała i wysokości, niedorozwój szkliwa zębowego, padaczka, autyzm, pierwotna marskość wątroby, cukrzyca typu 1, zaburzenia płodności, skłonność do poronień, schorzenia tarczycy i trzustki, choroba Addisona, wysokie stężenie cholesterolu, nawracające afty w jamie ustnej i problemy skórne sugerujące chorobę Dühringa [14, 20, 21].
Postać utajona, latentna (ang. latent coeliac disease), w której brak jest obecności zmian morfologicznych w śluzówce oraz markerów serologicznych. Występuje najczęściej u dorosłych [1, 4]. Fazę zaostrzenia choroby mogą powodować: infekcje przewodu pokarmowego, ciąża, zabiegi chirurgiczne, zwiększona ilość spożywanego glutenu, stres [16, 28].
W ostatnich latach zaobserwowano także zmianę przebiegu klinicznego choroby na postać nietypową czy skąpoobjawową, z przewagą objawów spoza układu pokarmowego [10, 29-31, 33].     

Diagnostyka celiakii

W 2012 r. Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii Dziecięcej i Żywienia (ESPGHAN) uaktualniło wytyczne postępowania w diagnostyce CD, na pierwszym miejscu stawiając znaczenie badań serologicznych i genetycznych, dopuszczając w szczególnych przypadkach do pominięcia biopsji jelita cienkiego. Dotyczy to jedynie dzieci, u których stwierdzono objawy kliniczne celiakii oraz 10-krotnie wyższe miano anty-tTg IgA, potwierdzone dodatnim wynikiem EMA [32] oraz wykonaniem badań potwierdzających obecność HLA-DQ2/HLA-DQ8. Z kolei towarzystwa gastrologiczne (ACG, BSG, HGO) opracowały wytyczne dotyczące dorosłych, zalecając w każdym przypadku wykonanie biopsji jelita cienkiego jako złotego standardu rozpoznania celiakii [34-36].

Wskazania do wykonania badań diagnostycznych:
•    u pacjentów z objawami sugerującymi chorobę trzewną;
•    u pacjentów z grup ryzyka (krewni chorych, osoby chorujące na inne choroby o podłożu autoimmunologicznym bądź genetycznym) oraz
•    u osób chorych do oceny przestrzegania diety bezglutenowej.

Kryterium diagnostyczne celiakii:
•    wystąpienie objawów klinicznych;
•    obecność w surowicy krwi swoistych przeciwciał;
•    wystąpienie charakterystycznych zmian histopatologicznych w błonie śluzowej jelita cienkiego;
•    obecność określonych alleli układu zgodności tkankowej: HLA-DQ2.2, HLA-DQ2.5 lub HLA-DQ8;
•    poprawa objawów klinicznych po wprowadzeniu diety.

Diagnostyka serologiczna celiakii:
•    przeciwciała przeciw deaminowanym peptydom gliadyny (anty-DGP) – są to przeciwciała przeciwko dostarczanemu z pożywieniem czynnikowi zewnętrznemu inicjującemu rozwój choroby. Wykorzystywane u pacjentów z selektywnym niedoborem immunoglobulin w klasie IgA. W minionych latach oznaczane były przeciwciała przeciwgliadynowe (AGA) w klasie IgA i IgG, jednak ze względu na niską czułość (50%) obecnie nie są zalecane do diagnostyki CD;
•    przeciwciała przeciwko endomysium (EMA) w klasie IgA i IgG, gdzie antygenem docelowym jest transglutaminaza tkankowa (swoistość 99%, czułość 95%);
•    przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej (tTG) w klasie IgA (swoistość 98%, czułość 99%) [2].

Najbardziej specyficznymi dla celiakii przeciwciałami są anty-tTG/EMA w klasie IgA, cechuje je wysoka czułość diagnostyczna, stanowią więc doskonałe testy przesiewowe u chorych niezależnie od wieku. Obowiązujące wytyczne ESPGHAN nakazują wykonanie oceny przeciwciał anty-tTG w klasie IgA wraz z oznaczeniem całkowitego stężenia IgA. Badanie całkowitego IgA ma na celu wykluczenie chorych z deficytem immunologicznym [37].
Otrzymanie wyniku fałszywie ujemnego może być spowodowane:
•    zbyt krótką ekspozycją na gluten – utrzymywaniem przez pacjentów diety bezglutenowej. Dlatego też u takich osób w celu potwierdzenia lub wykluczenia celiakii powinno się przeprowadzić prowokację glutenem;
•    leczeniem immunosupresyjnym – przyjmowanie leków immunosupresyjnych hamuje reakcję układu odpornościowego, który inicjuje patomechanizm wywołujący celiakię;
•    niedoborem IgA (dotyczy ok. 2-8% chorych na CD) – konieczne jest oznaczanie całkowitego IgA; w przypadku zmniejszonego stężenia rekomendowane jest oznaczenie przeciwciał w klasie IgG;
•    wiekiem poniżej 2 lat – u dzieci do 2. r.ż. stężenie IgA jest niewielkie, dlatego też powinno się oznaczać przeciwciała przeciwko tTG, EMA lub DGP w klasie IgG bądź wykonać badania przesiewowe markerów genetycznych (HLA-DQ2/DQ8) [38, 39].     
W dodatkowych badaniach laboratoryjnych można stwierdzić niskie stężenie hemoglobiny, erytrocytów, leukocytów, żelaza, potasu, sodu, magnezu, cynku, miedzi, witaminy B12 i kwasu foliowego [8].     

Badania histopatologiczne
Istotną rolę w diagnostyce celiakii pełni biopsja jelita cienkiego. Podczas gastroskopii powinno być pobranych co najmniej pięć wycinków, w tym jeden wycinek z opuszki dwunastnicy i przynajmniej cztery wycinki z części pozaopuszkowej. Ocenie powinny podlegać: orientacja, obecność lub brak prawidłowych kosmków jelitowych, stosunek długości krypt do kosmków jelitowych, a także liczba limfocytów śródbłonkowych. Wynik poddaje się klasyfikacji wg 4-stopniowej skali Marsha-Oberhuberta z 1992 r. Stadium 3. uznawane jest za najbardziej diagnostyczne dla CD [7].
Przed badaniem endoskopowym pacjent, podobnie jak przy badaniu serologicznym, musi być na diecie zawierającej gluten.

Diagnostyka genetyczna
Jednym z głównych czynników wystąpienia CD jest predyspozycja genetyczna. Gen HLA-DQ2 występuje aż u 90-95% chorych na celiakię, a gen HLA-DQ8 – u 5-10% chorych [33]. Badanie genetyczne HLA-DQ2/DQ8 ma bardzo wysoką negatywną wartość predykcyjną, co oznacza, że brak haplotypu HLA-DQ2/DQ8 wyklucza rozpoznanie celiakii. Ocena genotypu ma ogromne znaczenie przy diagnostyce CD z pominięciem biopsji jelita, w rozpoznaniu CD potencjalnej, w trudnych diagnostycznie przypadkach, a także w ustaleniu haplotypu w grupach ryzyka [10].

Podsumowanie

Należy pamiętać, iż ujemny wynik badania w kierunku celiakii u osób spożywających regularnie gluten nie wyklucza rozpoznania tej choroby w późniejszym wieku. U osób w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia celiakii wskazane jest regularne powtarzanie badań co kilka lat.

Piśmiennictwo
1.    Kaniewska M., Rydzewska G.: Choroba trzewna u dorosłych – patogeneza, manifestacje kliniczne, współistnienie z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit i innymi chorobami o podłożu immunologicznym. „Przeg. Gastroenter.”, 2009, 4, 173-178.
2.    Jarocka-Cyrta E.: Choroba trzewna. Patogeneza, diagnostyka serologiczna, nowe metody leczenia. „Gastroenterol Praktyczna”, 2011, 5, 19-28.
3.    Gieżowska H., Gieżowska D.: Choroba trzewna – patogeneza, diagnostyka, leczenie i możliwości działań profilaktycznych. „Probl. Hig. Epidemiol”, 2014, 95 (4), 823-826.
4.    Karczewska K.: Choroba trzewna, współczesny obraz kliniczny i diagnostyka. „Pediatr Współcz.”, 2006, 8, 220-221.
5.    Lis J., Jarząb A., Witkowska D.: Rola mimikry molekularnej w etiologii schorzeń o charakterze autoimmunizacyjnym. „Postępy Hig Med. Dośw.”, 2012, 66, 475-491.
6.    Valeski J.E., Kumar V., Beutner E.H. et al.: Immunology of celiac disease: tissue and species specifity of endomysial and reticulin antibodies. „Int Arch Allergy Appl Immunol”, 1990, 93 (1), 1-7.
7.    Solnica B.: Diagnostyka laboratoryjna. PZWL, Warszawa 2014.
8.    Grzymisławski M., Stankowiak-Kulpa H., Włochal M.: Celiakia – standardy diagnostyczne i terapeutyczne 2010 roku. „Forum Zaburzeń Metabolicznych”, 2010, tom 1, 1, 12-21.
9.    Czerwionka-Szafarska M., Szafarska-Popławska A., Müller L.: Celiakia – choroba trzewna dzieci i dorosłych. „Alergia”, 2006, 2, 20-24.
10.    Bierła J.B., Trojanowska I., Konopka E. i wsp.: Diagnostyka celiakii i badania przesiewowe w grupach ryzyka. „Diagn. Lab.”, 2016, 52 (3), 205-210.
11.    Standard for foods for special dietary use for persons intolerant to gluten. CODEX STAN 118-1979, adopted in 1979, amendment: 1983 and 2015, revision: 2008, www.fao.org/input/download/standards/291/CXS_118e_2015.pdf.
12.    Kupper C.: Dietary guidelines and implementation for celiac disease. „Gastroenterology.”, 2005, 128 (4, suppl 1), 121-127.
13.    Losowsky M.S.: A history of coeliac disease. „Dig Dis.”, 2008, 26 (2), 112-20.
14.    Andrych K., Iwona E., Kryszewski A.: Choroba trzewna u dorosłych – wierzchołek góry lodowej. „Wiad. Lek.”, 2006, 59, 5-6.
15.    Anderson C., French J., Sammons H. et al.: Coeliac disease; gastrointestinal studies and the effect of dietary wheat flour. „Lancet”, 1952, 1 (6713), 836-42.
16.    Szajewska H.: Czy można zapobiec celiakii? „Gastroenterol. Pol.”, 2008, 15, 119-122.
17.    Marks J., Shuster S., Watson A.J.: Small-bowel changes in dermatitis herpetiformis. „Lancet”, 1966, 10, 2 (7476), 1280-2.
18.    Chorzelski T.P., Sulej J., Tchorzewska H. et al.: IgA class endomysium antibodies in dermatitis herpetiformis and coeliac disease. „Ann N Y Acad Sci.”, 1983, 420, 325-34.
19.    Chuppan D., Dennis M.D., Kelly C.P.: Celiac disease: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and nutritional management. „Nutr Clin Care”, 2005, 8, 54-69.
20.    Ziółkowski B.: Celiakia dorosłych. „Przew. Lek.”, 2005, 3, 125-130.
21.    Jarosz M., Dzieniszewski J.: Celiakia: porady lekarzy i dietetyków. PZWL, Warszawa 2005.
22.    Rozporządzenie Wykonawcze Komisji (UE) NR 828/2014 z dnia 30 lipca 2014 r. w sprawie przekazywania konsumentom informacji na temat nieobecności lub zmniejszonej zawartości glutenu w żywności. Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej, L228/5,http://www.celiakia.pl/wp-content/uploads/2009/09/dyrektywa-8282014EU pdf.
23.    Lurie Y., Landau D.A., Pfeffer J. et al.: Celiac disease diagnosed in the elderly. „J Clin Gastroenterol”, 2008, doi: 10.1097/01.mcg.0000247995.12087.7b.
24.    Lundin K.E.A., Qiao S.W., Snir O. et al.: Coeliac disease – from genetic and immunological studies to clinical applications. „Scand J Gastroenterol”, 2015, 50 (6), 708-17.
25.    Sapone A., Bai J., Ciacci C. et al.: Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. „BMC Med.”, 2012, doi: 10.1186/1741-7015-10-13.
26.    Karczewska K.: Celiakia u dorosłych – aktualne trudności w rozpoznawaniu. „Pediat. Współcz.”, 2004, 6, 405-409.
27.    Gutierrez-Achury J., Coutinho de Almeida R., Wijmenga C.: Shared genetics in coeliac disease and other immune-mediated diseases. „J Intern Med.”, 2011, 26, 591-603.
28.    Kruszewski J.: Celiakia. Od patogenezy do leczenia. „Alergia”, 2001, 1, 8-12.
29.    Husby S., Murray J.A.: Diagnosing coeliac disease and the potential for serological markers. „Nat Rev Gastroenterol Hepatol”, 2014, doi: 10.1038/nrgastro.2014.162.
30.    Mäki M., Kallonen K., Lähdeaho M.L. et al.: Changing pattern of childhood coeliac disease in Finland. „Acta Paediatr Scand”, 1998, 77, 408-412.
31.    Green P.H.: The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the adult population. „Gastroenterology”, 2005, doi:10.1053/j.ga-stro.2005.02.016.
32.    Schuppan D., Dennis M.D., Kelly C.P.: Celiac disease: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and nutritional management. „Nutr Clin Care”, 2005, 8, 54-69.
33.    Brown A.C.: Gluten sensivity: problems of an emerging condition separate from celiac disease. „Expert Rev Gastroenterol Hepatol”, 2012, doi:10.1586/egh.11.79.
34.    Rubio-Tapia A., Hill I.D., Kelly C.P. et al.: ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease. „Am J Gastroenterol”, 2013, doi: 10.1038/ajg.2013.79.
35.    Bai J.C., Fried M., Corazza G.R. et al.: World Gastroenterology Organisation global guidelines on celiac disease. „J Clin Gastroenterol”, 2013, doi: 10.1097/MCG.0b013e31827a6f83.
36.    Ludvigsson J.F., Bai J.C., Biagi F. et al.: Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. „Gut”, 2014, doi: 10.1136/gutjnl-2013-306578.
37.    Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R. et al.: European Socjety for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for the diagnosis of coeliac disease. „J Paediatr Gastroenterol Nutr”, 2012, 54 (1), 136-60.
38.    Czerwionka-Szaflarska M., Szaflarska-Popławska A., Müller L.: Co nowego w diagnostyce i leczeniu choroby trzewnej? „Acta Pneumon Allergol Pediat”, 2005, 9 (2), 85-90.
39.    Szymańska E., Szymańska S., Pawłowska J. et al.: The importance of anti-transglutaminase IgA antibody detection in the diagnosis of celiac disease – case report of an inappropriate diagnostic approach. „Prz Gastroenterol”, 2015, doi: 10.5114/pg.2015.52415.